作 者：沈珊珊（主治医师 南京鼓楼医院消化内科）

指导者：邹晓平（主任医师 南京鼓楼医院消化内科）

IgG₄相关性硬化性胆管炎（IgG₄-SC）是IgG₄相关性疾病（IgG₄-RD）中的一种，居IgG₄-RD的第6位（13%），主要见于胆总管胰腺段及下段，近端胆管（肝门部胆管及肝内胆管）受累可能性相对较小。IgG₄-SC好发于老年男性（男女比例4∶1），90%以上的患者在60岁以后被诊断。以血清IgG₄升高、组织内IgG₄+浆细胞浸润、胆管周围席纹状纤维化等为特征。影像学特征为肝内外胆管呈节段性狭窄。发病机制涉及自身免疫反应，患者对免疫抑制剂应答良好。IgG₄-SC常合并其他脏器IgG₄相关性疾病（如AIP等）。

1.IgG₄-SC临床表现

IgG₄-SC患者通常表现为梗阻性黄疸，尤其是合并胰腺炎者。对于IgG₄-SC多器官受累或出现非特异性腹痛的患者，胆管受累常在影像学检查中不经意间发现，这与原发性硬化性胆管炎（PSC）不同，后者常在晚期出现肝硬化时才被发现。血清IgG₄升高是诊断IgG₄-SC敏感性及特异性最高的实验室检查。有研究发现，血清IgG₄水平大于正常值4倍，对于IgG₄-SC具有100%的诊断特异性。

2.IgG₄-SC的诊断

目前IgG₄-SC的诊断标准有两种——HISORt标准和日本标准。两者之间存在细微差别，但大体一致。日本标准更加针对IgG₄-SC：

（1）胆道造影显示肝内和（或）肝外胆管广泛或局灶性狭窄伴胆管壁增厚。

（2）血清 IgG₄水平升高（>135mg/dL）。

（3）合并自身免疫性胰腺炎、IgG₄相关泪腺炎/唾液腺炎或IgG₄相关后腹膜纤维化。

（4）组织学检查显示：①显著淋巴和浆细胞浸润和纤维化；②IgG₄阳性浆细胞浸润（>10 IgG₄+浆细胞/HPF）；③席纹状纤维化；④闭塞性静脉炎。

可选项：糖皮质激素治疗有效（需严格影像和组织学检查，排除其他疾病）。

确定诊断须符合如下 4 种组合：（1）+（3）；（1）+（2）+（4）①、②；（4）①、②、③；（4）①、②、④。

可能诊断：（1）+（2）+ 可选项。

可疑诊断：（1）+（2）。若病理结果亦无法给予明确诊断，可以在排除恶性病变后尝试采用糖皮质激素治疗。尤其应注意，最初激素治疗前必须排除胆胰癌的可能。该患者在使用激素前排除了胆管癌、胰腺癌、PSC等诊断，同时糖皮质激素有效，证实了IgG₄-SC的诊断。

3.IgG₄-SC的治疗

IgG₄-SC的治疗原则与1型AIP基本相同。大剂量（30~40mg/d）激素治疗能获得快速且持续的症状缓解，极少数难治性IgG₄-SC患者可能对激素无反应。亚洲国家推荐疾病缓解后，激素用量经过数月的逐步减量，最终减至2.5~10mg/d的维持量，至少维持1~3年。而西方国家则建议以5mg/w的速度减至0后迅速停药。该例患者激素使用已达1年，在激素减量过程中病情有反复，IgG₄再次升高，但加量激素后，IgG₄水平迅速下降，激素缓慢减量中，目前用量为10mg/d，后续可减量至5mg/d维持3年。

30%~50%的IgG₄-SC患者在激素减量过程中或停药后出现复发，特别是在最初的2年内。复发的危险因素包括IgG₄水平上升、近端胆管狭窄等。复发后，使用大剂量激素能获得较好疗效，其他治疗包括使用硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，但目前尚无可信数据证实其有效性。利妥昔单抗被认为是治疗IgG₄-RD最有潜力的药物，可应用于无法耐受大剂量激素或有高复发风险的患者。IgG₄-SC与恶性肿瘤的关系也是需要研究的另一个问题，近期有研究表明，在最初3年内，IgG₄-SC患者的恶性肿瘤发病率并无明显上升，但仍需更长随访时间的研究证实是否存在累积效应。

综上所述，IgG₄-SC是一种罕见病，已引起越来越多的关注，未来仍需更多研究探讨其长期结局及最佳治疗方案。

1.患者基本情况

患者：男性，60岁，汉族，已婚，甘肃兰州人，公务员。

入院时间：2017年6月30日。

主诉：间断上腹痛5年，再发10天。

现病史：患者于5年前（2012年1月）进食油腻食物后出现上腹痛（腹痛性质为钝痛，程度中等，呈持续性），就诊于当地医院，查血清淀粉酶650U/L，诊断为“急性胰腺炎”，予保守治疗后腹痛缓解。2013年11月患者无明显诱因再次出现上腹痛，性质同前，当地医院查血清淀粉酶350U/L，诊断为“急性胰腺炎”，予保守治疗后缓解。2015年8月患者在旅途中无明显诱因再次出现上腹痛，程度较剧，为持续性，当地医院诊断“急性胰腺炎”、“胆囊结石伴急性化脓性胆囊炎”，按胰腺炎治疗1周并行腹腔镜胆囊切除后出院。2015—2017年，患者偶有上腹饱胀不适，未治疗，定期行上腹部CT平扫+增强扫描或MRI随访，无特殊异常发现。2017年4月，患者于当地医院复查上腹部CT平扫+增强扫描及MRCP均提示胰头占位，遂于2017年6月来我院就诊，再次行上腹部CT平扫+增强扫描及MRCP，均提示胰头占位可能，胆总管下段截断，胰管、胆总管扩张。2017年6月患者在我院门诊行EUS，提示胰头占位，主胰管、胆总管扩张，腹腔多发淋巴结肿大。患者为进一步诊治于2017年6月30日在我科住院治疗。

既往史：无特殊。

个人史：饮酒20年，每天1~2两（50~100g）；吸烟20年，每天20支；2012年戒烟、戒酒。否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认滥用药物史，否认输血史。

家族史：否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

入院前特殊检查：CT检查和MRCP检查见图1。

图1 上腹部CT检查和MRCP检查（2017年6月）

a、b. 上腹部 CT；c. MRCP

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

2.入院查体

腹部可见腹腔镜手术瘢痕，其余无特殊。

3.入院辅助检查

血常规、尿常规、粪常规、生化全套、免疫五项（IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4）、自身抗体、T-SPOT均正常，CA199及CEA正常。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

患者为60岁男性，病程5年，以“反复上腹痛”为主要临床表现；2012—2015年发作3次，诊断为“急性胰腺炎”，并因“急性化脓性胆囊炎”行腹腔镜胆囊切除；2017年4月外院体检发现胰头占位；2017年6月我院门诊CT、MRCP及EUS均提示胰头占位，胆总管下段狭窄，腹腔多发淋巴结肿大；既往长期大量饮酒，已戒酒5年；入院血常规、肝功能、肿瘤指标检查无异常。

（2）入院时诊断思路

①患者为老年男性，近期影像学检查发现胰头占位，MRCP表现为典型的“双管征”，不能排除胰腺癌；②患者病程5年，反复出现上腹痛，既往大量饮酒，影像学检查提示胰管扩张，不能排除慢性胰腺炎；③患者病程5年，反复发作胰腺炎，胰腺局灶性增大，伴有胆管狭窄，不能排除自身免疫性胰腺炎。

（3）入院初步诊断

①胰腺癌？②慢性胰腺炎？③自身免疫性胰腺炎？

5.后续检查

（1）血清IgG₄水平

12g/L（正常参考值：0~2g/L）。

（2）超声内镜引导下细针穿刺活检术（endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration，EUS-FNA）

内镜下见十二指肠乳头未见异常；胰腺头部见一低回声病变，边界欠清，横截面大小约3.09cm×2.72cm，多普勒显示少许血流信号，弹性成像为3分；胰腺体部主胰管直径3.0mm；体部及尾部胰腺萎缩；胆总管下段管壁增厚明显，腹腔内可见多发肿大淋巴结（图2）。

图2 EUS-FNA检查

a. 十二指肠乳头；b. 胰腺头部占位；c. 胰腺头部占位弹性成像；d. 主胰管；e. 胆总管；f. 腹腔多发淋巴结；g. FNA穿刺

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

EUS-FNA病理学检查：胰腺多量血凝块内见少量小肠黏膜；胰腺穿刺涂片，多量红细胞内见极少数异性细胞；十二指肠乳头，小肠组织示慢性炎。免疫组化：十二指肠内淋巴细胞表达IgG（+），IgG₄∶IgG<40%，IgG₄<50个/HP（图3）。

图3 十二指肠乳头活检组织IgG₄免疫组化（100×）

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

（3）ERCP

胆总管下段狭窄，狭窄段长约3cm，狭窄以上的胆总管及肝内胆管轻度扩张，胰管轻度扩张（图4）。

图4 ERCP结果

a. 胰管造影；b. 胆管造影

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

（4）胆管内超声（intraductal-ultra sonography，IDUS）

狭窄处胆管壁呈明显均匀增厚，胆管壁浆膜层完整（图5）。

图5 胆管内超声结果

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

6.最终诊疗思维过程

患者为老年男性，CA199正常，胰头占位在影像学上不符合胰腺癌表现，胆总管狭窄为均匀性狭窄，而非偏心性狭窄，EUS-FNA未见恶性依据，故可排除胰腺癌及胆管癌；CT、MRCP及EUS未见慢性胰腺炎典型的影像学表现，如胰管结石、胰腺钙化等，胰管ERCP未见典型慢性胰腺炎胰管改变，无胰腺炎内外分泌功能异常，故可排除慢性胰腺炎；无自身免疫性胰腺炎（AIP）的胰腺弥漫性腊肠样改变，仅表现为胰头占位性改变，未见肿块的低密度边缘，胰管有扩张，EUS-FNA病理不支持AIP，暂不考虑AIP。

老年男性患者，血清IgG₄大于正常上限6倍，自身抗体、肿瘤指标均正常，胆道ERCP提示胆总管下端局灶性均匀性狭窄伴胆管壁增厚，符合IgG₄相关性硬化性胆管炎表现（IgG₄-SC）；胰头占位性改变考虑为胆总管胰腺段的炎性增生，排除胰腺癌、胆管癌、慢性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎（PSC）。

7.最终诊断

IgG₄相关性硬化性胆管炎（IgG₄-SC）。

8.后续治疗方案

根据2015年发表在Arthritis Rheumatology上的《IgG₄相关性疾病国际指南共识》，糖皮质激素为IgG₄-SC的一线治疗方案。对于该患者，初始予泼尼松龙40mg qd，维持4周，后每2~4周减量5mg。在激素减量过程中，患者病情出现反复，IgG₄再次升高，但激素加量后，IgG₄水平迅速下降，激素缓慢减量中，目前（2018年9月）用量为10mg/d，后续可逐渐减量至5mg/d维持。

9.后续随访

患者于2017年7月12日开始服用泼尼松龙40mg qd，当时IgG₄水平为12g/L（正常参考值：0~2g/L）。2017年9月13日复查IgG₄为1.35g/L。2018年9月的IgG₄水平为0.54g/L。患者服用激素后一般情况好，未再有腹痛发作，定期复查血常规、生化全套、CA199均正常。复查影像学提示胆管狭窄情况明显好转（图6）。

图6 MRCP检查

a. 2017年10月17日；b. 2018年1月19日

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖

该病例起病隐匿，临床表现不典型，为少见病，影像学表现具有迷惑性。

临床上，遇如下情况，需要考虑IgG₄相关性疾病，进行IgG₄的检测（表1）。

表1 表IgG相关性疾病的线索和临床处置

临床处置 线索

既往病史有不完全典型的胰腺癌或胆管癌  血清IgG4检测 以前有类似胰腺炎主诉的情况 以前有不能解释的炎性假瘤 近来出现糖尿病 其他器官累及表现（口干、干眼、肾累及） 影像学检查发现不典型的胰腺癌或胆管癌表现  血清IgG4检测 内镜检查发现不典型的胰腺癌表现  血清IgG4检测和排除PSC 多发肝内胆管狭窄，与PSC类似而不是肝门胆管癌 胰管全程不规则 内镜活检或细胞刷病理检查未发现恶性细胞  进行免疫组化染色发现IgG4阳性细胞 在外科手术中怀疑胰腺胆管恶性肿瘤但无论术中冰冻还 是切除组织均未见恶性证据 血清IgG4检测，进行免疫组化染色发现 IgG4阳性细胞 诊断为胰腺癌、胆管癌后未经特殊治疗存活超过3个月  血清IgG4检测

临床处置既往病史有不完全典型的胰腺癌或胆管癌  血清IgG₄检测以前有类似胰腺炎主诉的情况以前有不能解释的炎性假瘤近来出现糖尿病其他器官累及表现（口干、干眼、肾累及）影像学检查发现不典型的胰腺癌或胆管癌表现  血清IgG₄检测内镜检查发现不典型的胰腺癌表现  血清IgG₄检测和排除PSC多发肝内胆管狭窄，与PSC类似而不是肝门胆管癌胰管全程不规则内镜活检或细胞刷病理检查未发现恶性细胞  进行免疫组化染色发现IgG₄阳性细胞在外科手术中怀疑胰腺胆管恶性肿瘤但无论术中冰冻还是切除组织均未见恶性证据线索血清IgG₄检测，进行免疫组化染色发现IgG₄阳性细胞诊断为胰腺癌、胆管癌后未经特殊治疗存活超过3个月  血清IgG₄检测

引自：消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN:978-7-117-28669-5.主编:陈旻湖