1.肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致CP合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素。

2.肝豆状核变性主要的受累器官为肝和脑，根据其累及器官的不同可分为肝型、脑型、其他类型（肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主）及混合型（以上各型的组合）。

3.肝型肝豆状核变性的临床表现缺乏特异性，可表现为食欲减退、呕吐、腹胀、腹水、黄疸、消化道出血等症状，内镜下可表现为食管-胃底静脉曲张。

4.肝型肝豆状核变性的诊断主要依据是肝病症状+实验室检查（K-F环阳性，血清CP低于正常下限，加上24h尿铜>1.6μmol/L），可确诊此病；对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。

5.肝型肝豆状核变性需早期治疗，且终身治疗，除非行肝脏移植。其治疗措施主要包括：

（1）药物治疗：①驱铜治疗为络合剂（青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸等）；②阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂（硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等）、四硫钼酸盐。

（2）若药物治疗无效或急性肝衰竭，则需进行肝脏移植治疗。

1.患者基本情况

患者：女性，18岁，汉族，未婚，安徽人，学生。

入院时间：2019年12月2日。

主诉：双下肢水肿6个月余，加重1个月。

现病史：患者自诉6个月前无明显诱因下出现双下肢水肿，呈凹陷性，无晨起加重，无眼睑水肿，无心悸、胸闷，无呼吸困难，无食欲减退、乏力，无厌油，无眼黄、尿黄，无畏寒、发热，当时未予重视，未行任何治疗。1个月前患者上述症状较前明显加重，伴有乏力，遂于我院门诊就诊，行肝肾功能检查示：白蛋白31.7g/L，总胆红素27.20μmol/L，直接胆红素16.97μmol/L，GGT 103U/L，肾功能未见明显异常；后行肝炎全套检查未见明显异常；遂予以利尿、保肝等对症处理。患者双下肢水肿无明显改善，遂于2019-11-18再次复查肝功能：白蛋白31.3g/L，总胆红素41.69μmol/L，直接胆红素15.69μmol/L，GGT 52U/L；腹部B超示肝脏弥漫性回声改变。患者为求进一步诊疗，遂再次来我院就诊，门诊以“肝损待查”收住院。病程中患者神志清楚、精神可、饮食睡眠可，大小便未见明显异常，近期体重未见明显改变。

既往史：无特殊。

个人史：否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认饮酒史，否认滥用药物史；否认其他手术史，否认输血史。

家族史：否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

2.入院查体

一般生命体征：T 37.0℃，P 87次/min，R 17次/min，BP 123/73mmHg。神志清楚，查体配合。巩膜轻度黄染，双下肢中度凹陷性水肿，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，腹部移动性浊音阴性，肝脏、脾脏未触及肿大，胆囊、麦氏点无压痛，其余各部位未见阳性查体结果。

3.入院辅助检查

血常规：白细胞计数4.5×10⁹/L，红细胞计数3.83×10¹²/L，血红蛋白124g/L，血小板计数58×10⁹/L。肝功能：白蛋白31.3g/L，球蛋白42.9g/L，白球比0.73，GPT 24U/L，GOT 86U/L，GGT 52U/L，ALP 199U/L。血凝常规：PT 14.8s，INR 1.30，APTT 34.8s，TT 22.4s。肝纤维化五项：三型前胶原氨基端肽（procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢP N-P）253.70ng/mL，层粘连蛋白（laminin，LN）22.36ng/mL，Ⅳ型胶原312.5ng/mL，透明质酸酶344.5ng/mL，甘胆酸（cholyglycine，CG）5.744μg/mL。肝炎全套：未见明显异常。尿常规、24h尿蛋白定量无明显异常。血PPD实验及结核T-SPOT：阴性。红细胞沉降率：未见异常。心脏彩超未见明显异常。上腹部CT平扫+增强及肝胆胰脾MRI平扫+增强+MRCP均提示：①肝脏弥漫性异常信号，考虑再生结节；②脾稍大。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

青少年女性患者，学生，因“双下肢水肿6个月余，加重1个月”入院。实验室检查：血常规示血小板明显减少；肝功能示白蛋白降低，球蛋白升高，白球比倒置，胆红素及转氨酶轻度升高；肝纤维化五项提示肝纤维化指标明显升高；血凝常规提示PT、APTT及TT轻度延长；上腹部CT平扫+增强及肝胆胰脾MRI平扫+增强+MRCP均提示：①肝脏弥漫性异常信号，考虑再生结节；②脾稍大。

（2）入院时诊断思路

患者以“双下肢水肿6个月余，加重1个月”入院，在入院时首先排除临床常见的双下肢水肿原因，如肝源性、心源性及肾源性水肿等，完善上腹部CT增强、肝炎全套、肝纤维化五项、心脏彩超、尿常规及24h尿蛋白定量等检查。实验室检查结果显示白蛋白降低、胆红素及转氨酶轻度升高，肝纤维化指标明显升高，影像学检查提示肝脏多发再生结节及脾脏轻度增大。结合上述检查结果，首先确定此患者双下肢水肿原因为肝源性可能性大；结合患者为青少年女性，自身免疫性肝炎不能排除；结合患者胆红素、转氨酶水平升高及脾大，寄生虫所致肝病（血吸虫病？华支睾吸虫病？）不能排除；此患者为青少年发病，遗传代谢性疾病亦不能排除，需进一步完善后续相关检查。

（3）入院初步诊断

肝损原因待查：①身免疫性肝炎？②寄生虫感染？③遗传代谢性疾病？

5.后续检查

自身抗体筛查：免疫全套、自身免疫性肝病六项、溶血全套未见明显异常。大便找虫卵未见明显异常。寄生虫相关抗体筛查：斑点酶联免疫吸附实验（抗寄生虫抗体IgG）示血吸虫，阴性；囊虫，阴性；弓形虫，阴性；肝吸虫，阴性；包虫，阴性。肿瘤标志物：AFP 70.95ng/mL，CA19-9、CA125、CEA等其他肿瘤标志物无明显异常。血清免疫球蛋白组合：IgG 23.00g/L，IgA 5.0g/L，IgM、IgG₄及血小板相关免疫球蛋白未见明显异常。血清铜蓝蛋白<0.02g/L，24h尿铜>1.6umol/L；裂隙灯检查：K-F环阳性。

6.最终诊疗思维过程

（1）最终诊断思路

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病（Wilson disease，WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及K-F环等。肝豆状核变性的世界范围发病率为1/30000~1/10000，在中国的发病率约为6/100000。肝豆状核变性可能在任何年龄出现症状，但大多数为5~35岁，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。其临床特征取决于主要受累器官（主要是肝和脑），尽管铜在患儿出生后不久就开始积累，但这种疾病至少需要3年才能显现出来。肝豆状变性根据铜沉积部位不同临床分肝型、脑型、其他类型（肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主）及混合型（以上各型的组合）。肝型临床表现为持续性血清转氨酶增高、急性或慢性肝炎、肝硬化（代偿或失代偿）、暴发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血）；脑型临床表现为帕金森综合征、运动障碍及精神症状等。肝型肝豆状核变性的临床表现缺乏特异性，可表现为呕吐、腹胀、腹水、黄疸、消化道出血等。出现肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和/或红细胞减少；肝功能检查可有血清转氨酶、胆红素升高和/或白蛋白降低；肝脏B超常显示肝实质光点增粗，甚至结节状改变。本例患者上腹部CT平扫+增强检查提示肝脏多发再生结节。肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。血清铜蓝蛋白低于正常值下限、24h尿铜>1.6μmol/L及裂隙灯检查可发现K-F环。Walshe等研究表明，肝脏症状见于较年轻患者组（<10岁，83%；10~18岁，52%；18岁，24%），而神经精神症状表现随着年龄的增长而增加（<10岁，17%；10~18岁，48%；18岁，74%）。肝脏症状的出现时间（6个月）短于神经精神症状（18个月）。对于肝型肝豆状核变性的诊断同时具有肝病症状、血清铜蓝蛋白低于正常值下限、24h尿铜>1.6μmol/L及裂隙灯检查发现K-F环即可确诊。临床上，对于3~45岁不明原因出现食欲减退、乏力、腹胀、黄疸等肝功能受损的临床表现者，在完善肝功能、血凝常规、肝炎全套及免疫全套、上腹部CT平扫+增强的同时应积极完善血清CP、24h尿铜及K-F环检查，以排除该病可能，对于此类患者如不恰当治疗将会致残，甚至死亡，因此此类患者应注意密切随访。

（2）鉴别诊断

病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血吸虫性肝纤维化。

（3）最终诊断

①肝豆状核变性（肝型）；②肝硬化代偿期。

（4）治疗方案

醋酸锌50mg，3次 /d，口服；熊去氧胆酸 0.25g，1次/d，口服。

7.后续随访

2个月后随访，患者双下肢水肿消失，肝功能及免疫球蛋白基本恢复正常，腹部B超尚未复查。病情明显改善。

1.肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。其发病率低，可引起多器官症状。患者临床症状及影像学检查无特异性，往往需要排除许多有关症状鉴别的疾病。

2.肝豆状核变性损害常见部位为肝和脑，但以双下肢水肿为首发症状者较少见，非临床经验丰富的医务人员很难想到此诊断，容易造成误诊。