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已收藏英文名称 ：type 2 diabetes mellitus
糖尿病的基本病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足及胰岛素敏感性下降和胰高血糖素活性增高所引起的代谢紊乱，包括糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等，严重时常导致酸碱平衡失常；其特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量减低及胰岛素释放试验异常。临床上早期无症状，至症状期才有多食、多饮、多尿、烦渴、善饥、消瘦或肥胖、疲乏无力等症群，久病者常伴发心脑血管、肾、眼及神经等病变。2型糖尿病常伴动脉粥样硬化（AS）、非酒精性脂肪肝和肥胖，此4种代谢性疾病可能形成代谢性炎症综合征（metabolic inflammatory syndrome，MIS）。严重病例或应激时可发生酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒而威胁生命，常易并发化脓性感染、尿路感染、肺结核等。自从胰岛素及抗菌药物问世后酮症及感染已少见，病死率明显下降。如能及早防治，严格和持久控制高血糖、高血压、高血脂可明显减少慢性并发症。越来越多的临床研究提示T2DM可缓解（remission）。
国际糖尿病联盟（IDF）的数据估计，2019年，全球糖尿病发病率在 9.3%，累计 4.63亿人，到 2030年上升至 10.2%（5.78亿人），2045年至10.9%（7亿人）。我国首次糖尿病调查于1978—1979年在上海，10万人口中发现患病率为10.12‰（标化患病率9.29‰），1980—1981年在全国14个省30万人口中患病率为6.09‰（标化患病率6.74‰）。本病多见于中老年，患病率随年龄而增长，自45岁后明显上升，至60岁达高峰。我国糖尿病绝大多数属2型，1型糖尿病患病率为万分之0.61到0.83。近年研究显示青少年人群2型糖尿病患病率快速增加，几乎与1型糖尿病各占一半。2007—2008年，CDS组织全国14个省市开展了糖尿病流行病学调查，我国20岁及以上成年人的糖尿病患病率为9.7%。2013年，我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%。住院和社区整群抽样糖尿病患者常伴有肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化，这些伴有代谢性疾病的患病率都超过50%。上述4种代谢性疾病都与慢性低度炎症有关，因此如果伴有上述4个疾病中的2个或以上，可考虑诊断MIS。
T2DM特征为：①起病较慢；②典型病例见于中老年人，偶见于幼儿；③血浆胰岛素水平仅相对性不足，且在糖刺激后呈延迟释放，有时肥胖患者空腹血浆胰岛素基值可偏高，糖刺激后胰岛素亦高于正常人，但比相同体重的非糖尿病肥胖者为低；④遗传因素主要涉及表观遗传；⑤ICA常呈阴性；⑥胰岛素效应往往较差；⑦早期时生活干预或单用口服抗糖尿病药物，一般可以控制血糖。
2型糖尿病患者主要由于胰岛素抵抗合并有相对性胰岛素分泌不足所致。有些需用胰岛素以控制高血糖症。在这类患者中可能有一些是特殊类型的糖尿病。大部分的患者伴肥胖，肥胖症本身可引起胰岛素抵抗。即使以传统体重指标鉴定并不肥胖的患者，仍可在内脏有体脂的积聚。由于高血糖症发展甚慢，早期症状很轻微而不典型或无症状，故常经过许多年始被确诊，然而，患者很容易发生大血管和微血管并发症。面对胰岛素抵抗和高血糖症，尽管β细胞分泌更多的胰岛素，血胰岛素水平常高于正常，仍不能使血糖正常化，说明β细胞分泌功能有一定缺陷，不足以代偿胰岛素抵抗。
2型糖尿病发病机制十分复杂，是遗传因素和环境因素相互作用的多基因遗传复杂疾病。2型糖尿病的基本病理生理过程为由于超重或肥胖导致胰岛素抵抗（insulin resistance），胰岛素抵抗导致的代谢压力，促使胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌，持续存在的胰岛素抵抗使胰岛β细胞从代偿逐渐演变到失代偿，即出现血糖升高，发生2型糖尿病。
（一）胰岛素抵抗
1.胰岛素信号转导通路异常
T2DM是一类最为常见的糖尿病，其特征为胰岛素抵抗与胰岛素分泌相对缺乏。2型糖尿病的确切病因尚不清楚，与遗传和环境因素有关。T2DM有很强的家族聚集倾向，一级亲属中存在糖尿病患者的人群易患糖尿病。其他危险因素包括增龄、肥胖、缺少体力活动等。胰岛素信号转导是维持血糖稳定的重要环节，各种危险因素，通过影响胰岛素信号转导，降低外周组织胰岛素敏感性，是T2DM发生最为重要的病理生理过程。
（1）胰岛素受体前异常：
受体前胰岛素抵抗主要与循环中存在胰岛素抗体有关，胰岛素抗体与胰岛素结合，阻碍了胰岛素与受体的结合，从而不能激活胰岛素信号转导通路。
（2）胰岛素受体异常：
由于编码胰岛素受体基因突变，导致胰岛素受体结构改变，胰岛素信号转导障碍。临床上表现为典型的胰岛素抵抗，包括矮妖精貌综合征（leprechaunism），A型胰岛素抵抗和Rabson-Mendenhall综合征。
（3）胰岛素受体后信号转导异常：
受体后信号转导异常机制十分复杂，也是T2DM胰岛素抵抗最为常见的缺陷。受体后缺陷涉及受体自身磷酸化障碍；IRS的丝氨酸位点磷酸化，抑制酪氨酸位点磷酸化；PI3K和Akt活性受到抑制，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）活性增加等。PTP-1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，通过使胰岛素受体或其底物上的激酶活化部分酪氨酸残基去磷酸化，对胰岛素信号转导进行负性调节；PTP-1B过表达降低酪氨酸激酶活性，胰岛素信号下传障碍，导致胰岛素抵抗。Akt2主要表达在胰岛素敏感性组织。Akt2基因敲除小鼠出现外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞减少，出现2型糖尿病。George等发现Akt2单基因突变家系成员出现明显的胰岛素抵抗和糖尿病表型。野生型的Akt2活化后作用于FOXA2转录因子，导致 FOXA2从胞核转位至胞质，下调FOXA2介导的PEPCK基因表达。突变型Akt2丧失上述功能，导致PEPCK基因过度表达，肝糖生成增加和外周葡萄糖利用减少，肝脏和外周组织出现严重胰岛素抵抗。
2.胰岛素抵抗发生机制
T2DM是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，其特征为伴有胰岛素抵抗和β细胞功能双重缺陷。当存在胰岛素抵抗时，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗不能完全代偿时，就会出现血糖升高，发生T2DM。人们普遍认为胰岛素抵抗在T2DM发生发展中起主要作用。大量流行病学研究提示，胰岛素抵抗在T2DM诊断前5~10年就已经存在。因此，胰岛素抵抗还是日后发生T2DM最好的临床预测指标。
目前已有的证据显示，T2DM是一种慢性非特异炎症性疾病，炎症是胰岛素抵抗的触发因素，是T2DM的发病基础。炎症是机体消除损害因素、对局部组织损伤进行修复的过程，由非特异性免疫和特异性免疫介导。脂肪组织和肝脏分泌的多种炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、C 反应蛋白（CRP）和纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）等可以影响机体的能量摄入储存和代谢，干扰胰岛素信号通路转导，是导致胰岛素抵抗的主要分子机制。生理情况下，胰岛素与胰岛素受体结合使受体磷酸化，导致IRS的酪氨酸激酶磷酸化，激活下游底物，将胰岛素信号下传。然而，炎症因子激活的一系列激酶也可以使IRS发生磷酸化，但是作用部位在酪氨酸附近的丝氨酸或苏氨酸上，一旦丝氨酸或苏氨酸磷酸化就会干扰酪氨酸的磷酸化，导致IRS和胰岛素受体的结合松散以及激活下游底物PI3K的能力下降，从而减弱胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗。受炎症因子激活而干扰胰岛素信号转导的丝氨酸/苏氨酸激酶包括 Jun氨基端激酶（JNK）、核因子 κB（NF-κB）抑制物激酶 β（IKKβ）、蛋白激酶 Cθ（PKCθ）等。 此外，还涉及细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）和诱导型一氧化氮合酶/一氧化氮（iNOS/NO）等多种信号通路。
炎症和胰岛素抵抗互相促进，形成低度炎症恶性正反馈效应。炎症启动后分泌的TNF-α、IL-6等炎症因子可通过干扰胰岛素信号通路，阻碍胰岛素信号的进一步下传，导致肌细胞、肝细胞的胰岛素抵抗的发生。同时胰岛素抵抗又可促进炎症因子的进一步分泌。因此在糖尿病患者终止炎症反应有着尤为重要的意义（图1）。
图1 胰岛素抵抗机制
引自：实用内科学.第16版.ISBN:978-7-117-32482-3.主编:
（二）胰岛β细胞功能缺陷
1.胰岛β细胞缺陷（pancreatic β cell defect）
T2DM导致的高血糖促使胰岛β细胞出现一系列病理变化，主要包括胰岛β细胞凋亡、胰岛β细胞去分化和转分化。细胞凋亡是一种细胞程序性死亡，细胞凋亡呈现出特征性形态学变化，主要包括细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体形成、细胞骨架解体等，其中以胞核的变化最为显著；细胞凋亡时细胞的生化改变具有复杂性和多样性，包括DNA片段化、多种蛋白酶控制、胞质Ca2+持续升高、pH的变化、线粒体在细胞凋亡中起重要作用。诱导细胞凋亡的因素很多，大致可以分为胞内细胞因子和胞外刺激因子，而细胞凋亡的介导途径也可主要分为死亡受体/细胞膜信号传导途径和线粒体信号转导途径。
成熟β细胞能够敏感的感知外周环境中葡萄糖浓度的变化并能分泌适量的胰岛素，这些成熟的胰岛β细胞内含有大量的分泌颗粒并表达特异性的基因，如胰岛素、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A（MafA）等。传统的观点认为这些成熟的胰岛β细胞逐渐死亡导致胰岛β细胞数量减少不能分泌足够的胰岛素进而导致T2DM的发生发展。而Accili的研究表明，胰岛β细胞并没有死亡，而是丢失上述特性，退回到早期、较为原始的阶段，即胰岛β细胞去分化。这些去分化的胰岛β细胞无法敏感的感知外周的葡萄糖浓度变化，不再分泌胰岛素，因而传统的胰岛素染色无法着色。撤除体内的生理或病理性应激、应用胰岛素治疗均可部分恢复β细胞的某些特性。
2.葡萄糖毒性
正常状态下葡萄糖是机体主要的能量来源，T2DM患者由于胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗导致慢性高血糖。慢性的高血糖对胰岛β细胞的功能产生损害称之为高葡萄糖毒性。短期的高血糖会引起胰岛β细胞可逆的胞吐机制的异常，导致胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性下降。持续的高血糖长期促进胰岛β细胞分泌胰岛素，进一步导致细胞内可释放的胰岛素池耗竭。而长期的高血糖作用下则可对胰岛β细胞产生慢性进行性的不可逆损伤，胰岛β细胞凋亡增加而胰岛β细胞量出现减少。
3.脂毒性
游离脂肪酸（FFA）在正常生理条件下也是机体重要的能量来源，其正常浓度范围内对胰岛β细胞并没有毒性作用。高脂毒性是指长期的超过正常范围的高浓度脂肪酸对胰岛β细胞的损伤作用，这一作用涉及炎症、氧化应激、内质网应激和自噬等多个生物学过程。当然高脂毒性这个概念本身还有一些争议，一些学者认为在血糖水平正常的情况下，游离脂肪酸水平升高并不损伤胰岛β细胞功能，胰岛β细胞通过调整自身对脂肪酸的代谢能力加强利用，并不会发生糖尿病。高脂毒性的发生必须同时存在高血糖的异常，即高血糖在高脂毒性的发生中发挥重要作用，因而提出“糖脂毒性”的概念，即没有高血糖则单纯高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞功能并没有毒性作用。这一概念的提出也可部分解释相当一部分肥胖伴随血脂异常的患者并不发生糖尿病的现象。
正常生理条件下游离脂肪酸进入胰岛β细胞后参与氧化磷酸化。胰岛β细胞内游离脂肪酸的代谢与糖代谢和氨基酸代谢相互影响，但过量的游离脂肪酸进入胰岛β细胞内可干扰葡萄糖的氧化过程，改变胰岛素基因的表达，导致基础胰岛素分泌增加而葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能下降。
分泌蛋白都需要在内质网正确的折叠，胰岛β细胞内胰岛素的合成和分泌很旺盛，因而其对内质网应激非常敏感。饱和脂肪酸例如棕榈酸能够促进胰岛β细胞的内质网应激，促进胰岛β细胞的凋亡。
4.炎症和自噬
除了前述细胞凋亡、去分化和转分化、糖脂毒性之外，研究表明慢些炎症在2型糖尿病的发生发展中也发挥着重要作用。T2DM患者胰腺的组织学检查发现胰岛存在炎性细胞侵入、胰淀粉样蛋白沉积、细胞死亡和纤维化，这些发现提示炎性反应也许与胰岛β细胞功能异常相关联。无论啮齿类T2DM模型（GK大鼠、db/db小鼠）还是T2DM患者的胰岛内的巨噬细胞数量都出现增加。巨噬细胞能分泌多种细胞因子（IL-1β、TGFβ1等），而IL-1β能促进胰岛细胞的炎症反应。糖尿病常伴有肥胖、脂肪肝及动脉粥样硬化，这些疾病都与慢性低度炎症密切相关，因此慢性低度炎症可能是代谢性炎症综合征的共同基础。
（三）病理生理机制
T1DM由于胰岛素绝对缺乏，碳水化合物、脂肪和蛋白质三大营养素代谢呈现负平衡。脂肪分解代谢增加，极易出现酮症酸中毒。胰岛严重破坏，胰岛β细胞数目几乎完全丧失。
T2DM由于胰岛素抵抗、相对胰岛素缺乏，表现为血糖升高、脂代谢紊乱、氨基酸代谢紊乱、水与电解质代谢紊乱、大血管和微血管结构与功能异常、神经系统病变等。胰岛β细胞量下降，并出现部分β细胞去分化和转分化现象。
1.葡萄糖利用减少和肝糖输出增多
（1）葡萄糖转运进入细胞减少，血糖升高。
（2）糖异生增加、糖原分解增加，肝糖输出增加。
2.脂代谢紊乱
（1）由于肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）输出增加，血清甘油三酯升高。
（2）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），尤其小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-c）升高。
（3）由于胰岛素作用组织的选择性胰岛素抵抗，肝脏、骨骼肌等组织脂肪含量增加。
3.氨基酸代谢紊乱
（1）蛋白质合成减少、分解增加，呈负氮平衡。
（2）合成代谢减少，儿童生长发育迟缓，创口不易愈合。
4.水、电解质代谢紊乱
（1）脂肪分解增加、酮体产生增加，易出现酮症酸中毒。（2）尿量增加、当饮水不足时，易出现糖尿病高渗昏迷。（3）钙磷代谢紊乱、骨质疏松。
5.血管病变
（1）大血管病变：
是指主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等大血管的动脉粥样硬化。
（2）微血管病变：
主要累及视网膜、肾脏、心脏、周围神经等体内多个重要器官的毛细血管改变。
6.肾脏
肾小球硬化，足细胞数目和密度已减少、病变，导致大量蛋白尿发生。肾小管上皮脱落，功能异常。
7.心脏
心肌病变、心肌细胞内肌丝明显减少，电镜下可见大量肌原纤维蛋白丧失，严重时心肌纤维出现灶性坏死。
8.神经系统
周围神经病变最为常见，呈鞘膜水肿、变性、断裂而脱落，轴突变性、纤维化、运动终板肿胀等。自主神经呈染色质溶解，胞质空泡变性及核坏死，胆碱酯酶活力减少或缺乏。
1.尿
（1）尿糖测定：尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索，但是尿糖阴性不能排除糖尿病，尤其是在T2DM患者。决定糖尿及尿糖量的因素有：①血糖浓度；②肾小球滤过率；③肾小管回吸收葡萄糖率下降：可能与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）有关。正常人肾糖阈为160~180mg/dl；如菊糖清除率为125ml/min，肾小管能回吸收肾小球滤液中葡萄糖250~300mg/min，故血糖正常时尿中无糖。但不少晚期病者由于肾小动脉硬化、肾小球硬化症等病变，肾血流量减少，肾小球滤过率减低而肾小管回吸收糖的功能相对尚好时，则血糖浓度虽高而无糖尿，临床上称为肾糖阈增高。反之如肾小管再吸收糖的功能降至120mg/min以下，则血糖浓度虽在100mg/dl左右仍可有糖尿，临床上称为肾糖阈降低，见于肾性糖尿，为本病重要鉴别诊断之一。
（2）蛋白尿：一般无并发症病者阴性或偶有白蛋白尿，低于30mg/d或20μg/min，白蛋白尿排泄率在30~300mg/d时称微量白蛋白尿，表明患者已有早期糖尿病肾病；白蛋白尿排泄率>300mg/d时，称临床或大量白蛋白尿，常规尿检可出现蛋白尿，可达0.5g%（相当于++++），每日丢失蛋白质可在3g以上（正常人<30mg/d），常引起严重低蛋白血症和肾病综合征。高血压、肾小动脉硬化症、心力衰竭者亦常有少量蛋白尿，酮症酸中毒、高渗昏迷伴循环衰竭者或休克失水严重影响肾循环时亦可出现蛋白尿。
（3）酮尿：见于重症或饮食失调伴酮症酸中毒时，也可因感染、高热等进食很少（饥饿性酮症）。
（4）管型尿：往往与大量蛋白尿同时发现，多见于弥漫型肾小球硬化症，大都属透明管型及颗粒管型。
（5）镜下血尿及其他：偶见于伴高血压、肾小球硬化症、肾小动脉硬化症、肾盂肾炎、肾乳头炎伴坏死或心力衰竭等病例中。有大量白细胞者常提示有尿路感染或肾盂肾炎，往往比非糖尿病患者为多见。有肾乳头坏死者有时可排出肾乳头坏死组织，为诊断该病的有力佐证。
2.血
无并发症者血常规大多正常，但有下列生化改变。
（1）血糖：2型糖尿病轻症患者空腹血糖可正常，餐后常超过11.1mmol/L，重症及1型糖尿病患者则显著增高，常在11.1~22.0mmol/L范围内，有时可高达33.0mmol/L以上。
（2）血脂：未经妥善控制者或未治患者常伴以高脂血症和高脂蛋白血症。典型的表现主要是甘油三酯（TG）及低密度脂蛋白（LDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低。尤以2型肥胖患者为多，但有时消瘦的患者亦可发生。甘油三酯可自正常浓度上升4~6倍，游离脂肪酸自正常浓度上升2倍余，总胆固醇、磷脂、低密度脂蛋白（LDL）均明显增高。高密度脂蛋白尤其是亚型 2（HDL2Ch）降低，ApoA1、ApoA2 亦降低。
（3）血酮、电解质、酸碱度、CO2结合力与尿素氮等变化将在酮症酸中毒、高渗昏迷、乳酸性酸中毒和肾病变等有关节段中叙述。
（4）胰岛自身抗体：胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADAb），其中以GADAb的价值最大。多见于免疫介导的T1DM患者。
（5） 糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）：反映近2~3个月中平均血糖情况，正常值为4%~6%。为临床上评估血糖控制情况的核心指标。标准化测定时尚可用于糖尿病的诊断。
（6）糖化血清白蛋白：可反映近2~3周平均血糖水平。
3.其它测定
对部分患者需估计其胰岛素抵抗、β细胞功能或血糖控制情况时，尚可以做下列测定：
（1）空腹胰岛素：复旦大学附属华山医院放射免疫法测定空腹血浆胰岛素正常范围为2.6~11.1mU/ml，1型患者往往在5mU/ml以下。T2DM患者血浆胰岛素浓度一般正常，早期胰岛素抵抗明显者常高于正常，晚期胰岛功能衰竭则降低。
（2）胰岛素释放试验：T1DM患者除空腹水平很低外，糖刺激后胰岛素水平仍很低，呈低扁平曲线，尤其是计算同时的葡萄糖（G）与胰岛素（IRI）的比值，IRI/G，提示胰岛素分泌偏低。T2DM患者空腹水平可正常或偏高，刺激后呈延迟释放。葡萄糖刺激后如胰岛素水平无明显上升或低平，提示β细胞功能低下。
（3）C肽测定：C肽是从胰岛素原分裂而成的与胰岛素等分子肽类物，不受肝酶的灭活，仅受肾作用而排泄，故血中浓度可更好地反映胰岛β细胞储备功能。测定C肽时不受胰岛素抗体所干扰，与测定胰岛素无交叉免疫反应，也不受外来胰岛素注射的影响，反映β细胞分泌功能。
（4）按患者临床征象估计胰岛素敏感性：高血压或心肌梗死、T2DM家族史各为 2分，腰围/臀围（WHR）>0.85、高血压[>140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）]、高甘油三酯（>1.9mmol/L）、高尿酸血症（>386.8mmol/L）和脂肪肝（γ-GT>25U/L或B超密度异常）各判为1分。若总分≥3时疑为有胰岛素抵抗可做OGTT，如证实为IGT或DM即可考虑胰岛素抵抗。如血糖正常可测定血胰岛素水平，如≥15μU/ml则也可认为胰岛素抵抗。如总分<3时胰岛素抵抗的可能性不大。
（5）稳态模型（Homa model）的胰岛素抵抗指数（Homa-IR）及胰岛素作用指数：胰岛素抵抗的“金标准”是正常血糖高胰岛素钳夹试验，但体重指数（BMI）、腰围（W）、腰臀比（WHR）、空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖/空腹胰岛素（FPG/FINS）、胰岛素作用指数（IAI）和Homa-IR因操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。其中Homa-IR是基于血糖和胰岛素在不同器官的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值来评估机体的胰岛素抵抗（Homa-IR）和β细胞功能（胰岛素分泌指数Homa-IS）：Homa-IR=（FINS×FPG）/22.5，并对结果行对数转换或 Homa-IR=FINS/22.5elnFPG，Homa-IS=20×FINS/（FPG3.5），其中胰岛素单位为 μU/ml，葡萄糖为 mmol/L。Homa-IR、Homa-IS仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值。在糖耐量异常和糖尿病患者运用Homa-IR时，应同时了解患者的病程、治疗情况，作综合分析。计算空腹血糖与胰岛素乘积的倒数[1/（FPG×FINS）]，并取其自然对数即为胰岛素作用指数。计算公式：IAI=ln[1/（FINS×FPG）]。研究结果显示在糖耐量正常、糖耐量减低和2型糖尿患者群IAI与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数高度显著相关，分别为 0.78（n=150）、0.71（n=62）和 0.71（n=29）。
糖尿病的实验室检查和辅助检查还应包括针对分型鉴别、合并症评估如血压、血脂等和慢性并发症筛查。
