英文名称 ：hepatic encephalopathy

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由肝功能严重失调或障碍所致、以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征。有肝功能失调或障碍（病史、临床表现和生化异常）的患者，出现神经、精神方面的异常，如意识障碍、行为失常和昏迷以及神经体征，在排除其他大脑或精神疾病后，即可诊断为肝性脑病。HE的这些异常临床表现的程度和范围很广。过去采用“肝昏迷（hepatic coma）”，现在认为是HE程度相当严重的第四期，并不代表HE的全部。

HE特别是PSE，多有明显的诱因，它们通过促进毒素（主要为含氮物，如氨）的生成和进入体循环和脑组织的量，加重肝功能的损伤或改变脑组织对毒素的敏感性，增强毒素对神经系统的损伤，诱发肝性脑病的发生。这些因素实际也是HE预防及治疗中最重要的可控制因素。

1.摄入过多的含氮物质

如含氮食物或药物，或上消化道出血（每100ml血液约含20g蛋白质）时，肠内产氨增多。

2.低钾性碱中毒

进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症，H⁺交换进入细胞且尿排出增加，导致代谢性碱中毒，使细胞外液中NH₄⁺减少，有利于NH₃透过血脑屏障进入脑细胞产生毒性作用。

3.低血容量与缺氧

见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。

4.便秘

使含氨类等有毒衍生物与结肠黏膜接触的时间延长，有利于毒物的吸收。

5.感染

增加组织分解代谢从而增加产氨，缺氧和高热增加氨的毒性；感染和内毒素导致血清TNF-α水平增加，后者增加中枢神经系统内皮细胞中氨的弥散作用，增加脑中氨浓度。

6.低血糖

低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，毒性增加。

7.药物

镇静、安眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧；且Bz类及巴比妥类药物均可激活GABA/Bz受体复合物而诱发HE。

8.其他

应激，如麻醉和手术增加肝、脑、肾的负担。

目前关于肝性脑病的一个共同概念是：在肝功能不正常和（或）存在门体静脉分流时，一些能对神经功能起重要作用、主要来自肠道的、正常情况下能被肝脏有效代谢的物质，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了的血脑屏障而至脑部，在脑组织内增多，多层面地引起神经生化的改变，影响相应神经递质系统，从而导致神经功能紊乱。因此肝性脑病的病因可归结为各种原因导致的肝功能异常（代谢或分流），其发病是多种因素共同作用的结果，但确切的发病机制仍未完全清楚。

（一）氨中毒学说

氨代谢紊乱引起的氨中毒是HE、特别是门体分流性脑病的重要发病机制。在严重肝脏疾病时，主要从肠道来源的氨生成和吸收增加，而过多的氨由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除，且存在门体分流时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，导致血氨增高，高含量的血氨能通过血脑屏障进入脑组织，产生对中枢神经系统的毒性。大脑对氨的去毒作用是通过与α-酮戊二酸结合成谷氨酸、谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，在大量三磷腺苷（ATP）的供能条件下，并消耗大量的辅酶、α-酮戊二酸、谷氨酸等重要的代谢物质而实现的。过量消耗三羧酸循环中的重要中间产物—α-酮戊二酸则使大脑细胞的能量供应不足，不能维持正常功能。而大脑的重要兴奋性神经递质—谷氨酸的缺少则使大脑抑制增加。新近研究认为，氨的毒性还体现在它直接作用于神经膜，干扰神经细胞的功能及其电活动，并干扰谷氨酸能神经途径。晚近认为，星形胶质细胞是氨神经毒性的主要靶细胞，形成了“星形细胞学说”。另外，通过PET（正电子发射X线断层照相术）研究发现PSE患者脑氨代谢率升高，氨从血中极易转移到脑中，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍，这可以部分解释血氨不高情况下发生HE以及降氨治疗不一定能完全达到预期目的的原因。还必须重视的是，血氨及其代谢的异常与其他发病机制有协同作用。

（二）星形细胞异常学说

该假说的提出是基于试验和病理学证据。星形细胞是肝性脑病中主要受影响的细胞，特征性变化是呈阿尔茨海默（Alzheimer）Ⅱ型改变，即体积增大，核变小且淡染，染色质向核膜周边分布，这种变化缘于细胞的肿胀。由于脑内缺乏鸟氨酸循环的酶，故脑内清除氨的主要途径依靠谷氨酰胺合成，而谷氨酰胺合成酶存在于星形细胞中，故谷氨酸氨基化生成谷氨酰胺的“解氨毒”作用完成于星形细胞。谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质。谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加可导致脑细胞肿胀。研究发现脑脊液和脑中谷氨酰胺的含量和肝性脑病的程度有较好相关性。HE时，超量的氨经谷氨酰胺合成酶的作用，不仅使具有活性的谷氨酸形成减少，还耗费了大量能量，并可导致谷氨酰胺的蓄积使胞内渗透压增加使细胞肿胀，肿胀的星形细胞的功能受损进一步影响氨的代谢，并可影响神经元有效摄入或释放细胞外离子和神经递质的能力，出现HE的表现。

（三）GABA/Bz受体学说

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质。血浆中的GABA由谷氨酸经肠道细菌谷氨酸脱羧酶作用衍生而来，肝功能衰竭和门体分流时，一方面肝脏对GABA的清除明显降低，另一方面GABA可绕过肝脏直接进入体循环，导致血中GABA浓度增高。随着GABA穿过异常的血脑屏障摄取增加，脑脊液和脑组织的浓度也增加。另外还在部分患者或动物模型的血中和脑脊液中发现内源性苯二氮䓬类（benzodiazepines，Bz，属弱安定类）物质，大脑突触后神经元膜面的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类（BARB）和Bz物质结合，故称为GABA/Bz复合受体或超级受体复合物。在肝功能严重受损时，这一复合受体与其三种配位体的结合位点的亲和性亦增高。无论GABA、BARB或Bz中任何一种与复合受体结合后，都能促进氯离子由神经元胞膜的离子通道进入突触后神经元的细胞质，使膜超极化，引起神经传导抑制。部分患者经GABA受体阻断药或Bz受体阻断药治疗后，症状有所减轻。

（四）假性神经递质和氨基酸代谢失衡学说

肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸AAA（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸BCAA（如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。两组氨基酸在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑的支链氨基酸减少，而芳香族氨基酸增多，使脑内假性神经递质增多，而正常神经递质的合成减少，当假性神经递质在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍。最终导致肝性脑病的发生。

（五）锰沉积或锰中毒假说

流行病学资料提示锰中毒和肝性脑病的锥体外系症状相似。肝脏是锰排泄的重要器官，当其功能受到影响或存在门体分流及胆汁排泄减少时均可使血锰浓度升高。通过磁共振显像（MRI）T₁加权发现80%以上急性肝炎和肝硬化患者血浆中锰含量急剧增高，HE患者大脑基底神经节中苍白球密度增高（部分高2~7倍），组织学证实为锰沉积而致，提示可能引起多巴胺功能紊乱。锰沉积除直接对脑组织造成损伤外，还影响5-HT、去甲肾上腺素和GABA等神经递质的功能，也造成星形细胞功能障碍，且与氨有协同作用。但血锰含量和肝性脑病的严重程度还没有持续可靠的相关性，清除锰对改善肝性脑病患者的症状和神经系统征象是否有效还未确定，需要进一步验证。

（六）感染

近10年来注意到感染不仅在肝硬化患者可以诱发显性肝性脑病，在没有肝病的患者严重的感染也可产生肝性脑病。许多研究者认为脓毒症和全身感染在显性肝性脑病发病中起了重要作用。多种细胞因子和炎症标记已用来检查炎症在显性肝性脑病发病中的作用。

1998年世界消化病大会（World Congress of Gastroenterology，WCOG）工作小组出台了《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量》，建议将HE分为A、B、C三型。

A型称为“与急性肝衰竭相关的HE”，用来代替暴发性肝衰竭（FHF），且可以避免与慢性肝病基础上的急性HE相混淆。

B型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见，分流的原因可以包括先天性血管畸形和在肝内或肝外水平门静脉血管的部分阻塞以及各种压迫产生的门静脉高压，而造成门体旁路。此时肝活检显示为正常的肝脏组织学特征，但临床表现与肝硬化伴HE的患者相同。

C型相对复杂，包括了大多数的HE，是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的，通常也有明显的门体侧支循环。两者可有协同作用。沿用的“门体分流性脑病（portalsystemic encephalopathy，PSE）”基本都是此型。根据HE的不同表现、持续时间和特性，C型还可以分为发作性、持续性和轻微HE等3个亚型。

1.发作性肝性脑病

是在慢性肝病的基础上在短时间内出现意识障碍或认知改变，不能用先前存在的有关精神失常来解释，并可在短期内自行缓解或在药物治疗后缓解。发作性HE根据有无诱因又可分为：①诱因型：有明确的可追踪的诱发因素；②自发型：无明确的诱发因素；③复发型：指1年内有2次或2次以上HE发作。

2.持续性肝性脑病

是在慢性肝病的基础上出现持续性的神经精神异常，包括认知力下降、意识障碍、昏迷甚至死亡。根据患者自制力和自律性受损的严重程度可进一步分为：①轻型，即HEⅠ级（West Haven法）；②重型，即HEⅡ~Ⅳ级；③治疗依赖型：经药物治疗可迅速缓解，若间断治疗，症状又会加重。

3.轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）

MHE是HE发展过程中的一个特殊阶段，以前曾称为“亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE），是指某些慢性肝病患者无明显症状性HE（发作性或持续性HE的临床表现和生化异常），但用精细的智力试验或神经电生理检查可见智力、神经、精神的异常而诊断的肝性脑病。在肝硬化患者中的患病率，由于诊断标准的不同，为30%~80%。此型越来越受到重视，因为患者虽形似正常，但操作能力和应急反应能力减低，在从事高空作业、机械或驾驶等工作时容易发生意外。

急性肝功能衰竭所致的HE患者的脑部常无明显的解剖异常，但38%~50%有脑水肿，可能是本症的继发性改变。慢性HE患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。

除进行常规的肝功能、肾功能、电解质、血常规、血糖等检查为发现肝性脑病的诱因以及与其他原因引起的昏迷鉴别外，目前对肝性脑病常用的辅助检查方法包括氨的测定、脑电图、心理智能测验、神经生理测试和神经影像学检查等。

（一）血氨

正常人空腹静脉血氨为血清6~35μmol/ L，全血40~70μg/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5~2倍。B型和C型的症状性HE多半有血氨升高，但在急性肝衰竭所致的A型脑病，血氨多正常。

（二）脑电图（EEG）检查

早在生化异常或精神异常出现前，脑电图即已有异常。脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，可采用电脑分析，主要出现散在的或普遍性每秒4~7次的θ波，有的也出现每秒1~3次的α波。随着意识障碍加深两侧同时出现对称的高波幅的δ波及三相波。对于MHE和Ⅰ级HE脑电图改变特异性变化不强，但在排除其他可能原因，如低血糖、尿毒症、呼吸衰竭、维生素B₁₂缺乏等之后仍具有一定的诊断意义和鉴别意义。

（三）神经生理测试

主要是各种诱发电位（EP）的测定。根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）、躯体感觉诱发电位（SSEP）和事件相关电位（ERPs）P300，被认为对MHE的筛选、诊断、疗效观察等方面优于常规EEG检查，其中以BAEP、SSEP、P300价值较大。与心理智能测试相比，神经生理检查更客观，且不受年龄和教育的影响，但其缺点是检测需要复杂仪器。最近研究认为，VEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理或智力测试有效。

（四）心理智能测试

使用各种心理智能测验以测试患者在认知或精确运动方面的细微改变，如Weschsler成人智力量表。WCOG工作小组推荐的主要有4种：数字连接试验（NCT）_-A、NCT-B、数字-符号试验和木块图试验，另外还有线追踪试验（LTT）和系列打点试验（SDT）。这几种方法相对简便、易行、价廉，但单独应用时敏感性低，应至少采用2种或以上的方法。在分析结果时还要注意年龄、性别、职业、教育和文化程度差异的影响。其他的测试方法还有计算机辅助神经心理测试等，后者不受上述因素的影响。智力测验对于诊断早期HE包括MHE最有用，对Ⅱ级以上HE不适用。

（五）影像学检查

除了有助于排除其他原因的脑病以外，近年在开发相伴的功能性检查方面有很大进步。CT检查可发现急性HE患者有脑水肿，慢性HE患者多有不同程度的脑萎缩。MRI研究表明80%以上的PSE有不同程度的脑萎缩，45.5%MHE亦有脑萎缩。大多数肝硬化患者可出现双侧苍白球及壳核对称的T₁加权信号增强，提示可能与顺磁性物质锰在基底神经节的沉积有关。使用质子（H₁）磁共振波谱分析（MRS）检测慢性肝病患者发现脑部的代谢改变，包括谷氨酸或谷氨酰胺增加、肌醇与胆碱减少。谷氨酰胺可作为光谱分析的标志信号，这种改变比神经心理学检查更敏感，但MRS与HE分级的相关性仍有待进一步研究。

（六）临界视觉闪烁频率（CFF）检测

测定患者视觉功能的变化、判定视网膜胶质细胞的病变，间接反映大脑胶质星形细胞肿胀（AlzheimerⅡ型）和神经传导功能障碍，初步研究结果发现CFF是发现和监测HE的一项敏感、简单而可靠的指标，可对症状性HE进行定量诊断，可用于发现MHE及监测。CFF不受受试者文化程度、年龄、职业等因素的影响，但易受兴奋剂或镇静剂及疲劳等因素的干扰。

积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发HE的因素。临床医生应重视指导肝硬化患者合理饮食，严密观察肝病患者，及时发现HE的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当的治疗。对已发生的HE，在去除诱因的基础上首先选用药物治疗和预防再发。对于符合肝移植指征，且无手术禁忌证的HE患者，可行肝移植。