英文名称 ：Liver tumor

中文别名 ：原发性肝癌;肝癌

原发性肝癌（primary carcinoma of the liver，以下简称肝癌）是原发于肝脏的上皮性恶性肿瘤，其中超过80%的肝癌为肝细胞肝癌，其余为胆管细胞癌和混合型肝癌。

（一）病毒性肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）和肝癌发生有关。在亚洲（日本除外）HBV感染是肝癌的主要发病因素。在原发性肝癌的患者中，有乙型肝炎感染背景者占80%以上。前瞻性的队列研究结果显示，有HBV感染的人群，发生肝癌的危险性较普通人群高5~100倍。其中，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者较阴性者危险性更高；病毒载荷量和患肝癌的危险性呈正比。在欧洲、北美，以及日本，HCV感染是肝癌的主要发病因素。HCV在日本肝癌患者中的阳性率为80%~90%，意大利为44%~66%，美国为30%~50%。结果显示，HCV抗体阳性的人群较阴性的人群，患肝癌的危险性高15~20倍。其中伴有肝纤维化或肝硬化者发生肝癌的风险要显著高于无肝纤维化或肝硬化者。

（二）黄曲霉毒素

在流行病学上，黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）与肝癌有密切的关系。在我国的东南沿海，气候温暖、潮湿，适宜黄曲霉的生长，在谷物中黄曲霉毒素的污染较为普遍，这些地区也是肝癌的高发地区。研究表明，AFB1的摄入量与肝癌的死亡率呈正相关。迄今为止，AFB1是已知最强的致癌物，可使多种动物发生肝癌，但尚缺乏导致人肝癌的直接证据，一般认为，黄曲霉毒素污染进一步增加了感染HBV人群患肝癌的危险性。

（三）代谢因素

随着生活方式的改变，代谢因素与肝癌的关系受到关注。糖尿病患者较对照人群患肝癌的风险高2.5倍；西方的研究提示，肥胖和非酒精性脂肪肝成为西方发达国家肝癌的重要发病因素，并认为是美国肝癌发病率提高的重要原因。

（四）长期饮酒和抽烟

可增加患肝癌的危险性，特别是增加HBsAg阳性患者患肝癌的危险性。在中国台湾一项前瞻性的研究中，HBsAg阳性患者发生肝癌的相对危险性为13.1~19.2，而HBsAg阳性患者有长期饮酒和抽烟习惯的患者患肝癌的相对危险性为17.9~26.9。在我国的肝癌高发区，有肝癌的家族聚集现象，提示肝癌具有遗传的倾向，尚待进一步研究证实。

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率在全世界恶性肿瘤中男性居第六位，死亡率居第三位。全球每年新发病例约84.1万，高发病率国家主要位于西非、北非、东亚及东南亚。我国是肝癌的高发地区，据2015年国家癌症中心的统计数据表明，肝癌年新发病例为46.6万。比较2000年至2011年发病率的变化，我国肝癌发病呈现下降趋势。由于在20世纪90年代开始实行了新生儿乙肝疫苗的接种，预计在10~20后肝癌的发病率会有明显的下降。但由于我国人口基数大及老龄化进程加快，肝癌粗发病率仍然呈上升趋势，目前仍然是我国最常见的恶性肿瘤之一。

上述各种病因均可引起肝脏的持续损伤。致病因素作用于肝脏，首先由库普弗（Kupffer）细胞和肝免疫细胞产生的细胞因子激活位于肝窦的肝星形细胞（hepatic stellate cell，HSC），后者转化为肌成纤维细胞，产生大量胶原和炎症因子。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分合成增加、降解减少，总胶原量增加为正常时的3~10倍，同时其成分发生变化、分布改变。在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的调控下，胶原在肝窦沉积，导致肝窦内皮细胞上窗孔直径变小、数量减少，细胞间隙变窄、消失，基质蛋白沉积，最终形成肝窦内皮细胞下基底膜，称为肝窦毛细血管化（sinusoid capillarization）。肝细胞表面绒毛变平及屏障形成，肝窦内物质穿过肝窦壁到肝细胞的转运受阻，直接扰乱肝细胞功能，导致肝细胞的合成功能障碍。肝窦变狭窄、肝窦血流受阻、肝内阻力增加影响门静脉血流动力学，造成肝细胞缺氧和养料供给障碍，加重肝细胞坏死，使始动因子得以持续起作用。肝细胞广泛坏死、坏死后的再生及肝内纤维组织弥漫增生，导致正常肝小叶结构的破坏。正常门管区消失，代之以增生的肝细胞结节，被增生的纤维组织重新分割，形成假小叶。肝实质结构的破坏还引起了肝内血管分流，例如从门静脉分支到肝静脉的短路，肝硬化时约1/3的肝血流分流，加重了肝细胞的营养障碍。缺氧引起VEGF增加，导致的新生血管形成也增加了分流。纤维隔血管交通吻合支的产生和再生结节压迫及增生的结缔组织牵拉门静脉、肝静脉分支，造成血管扭曲、闭塞，使肝内血液循环进一步障碍，假小叶的肝细胞没有正常的血流供应系统，可再发生坏死和纤维组织增生。如此病变不断进展，肝脏逐渐变形、变硬，功能进一步减退，形成肝硬化。以上病变也是出现硬化的肝脏进一步发生肝功能不全和门静脉高压的基础（图1）。

近年来研究提示肝纤维化是ECM合成和降解失平衡的动态过程，通过治疗，特别是去除病因，可以逆转肝纤维化和早期肝硬化。

图1 结缔组织在窦周隙沉积（窦周纤维化）的后果

引自：实用内科学.第16版.ISBN:978-7-117-32482-3

（一）组织学分型

原发性肝癌主要有三种类型：肝细胞肝癌、胆管细胞癌和混合型肝癌。约4/5为肝细胞肝癌，1/5为胆管细胞癌和混合型肝癌。

1.肝细胞型

大多伴有肝硬化。癌细胞呈多角形，核大，核仁明显，胞质丰富。癌细胞排列成巢状或索状，癌巢之间有丰富的血窦。癌细胞有向血窦内生长的趋势。肿瘤分化程度按Edmondson标准分四级，Ⅰ级分化最好，癌细胞形态和正常肝细胞相似；Ⅳ级分化最差，癌细胞核大，形态变异大。肝细胞癌中以Ⅱ、Ⅲ级为多见，同一病例的癌组织可呈现不同的分化程度。透明细胞癌属肝细胞癌，在肝细胞癌中约占10%，属分化较好的肝细胞性肝癌。纤维板层肝癌是肝细胞癌的一种特殊类型，以癌细胞巢间出现大量平行排列的板层状纤维组织为特点，多见于年轻人，常不伴有HBV感染和肝硬化，甲胎蛋白多为低浓度阳性，但预后较好。

2.胆管细胞型

癌细胞呈柱状或立方状，胞质嗜碱性，无胆汁小滴，偶有黏液分泌；排列成腺泡、囊或乳头状；间质组织多。

3.混合型

癌组织中部分似肝细胞，部分似胆管细胞，或细胞形态介于二者之间。

（二）转移

肝癌是高转移潜能的恶性肿瘤。研究显示，即使直径小于2cm的小肝癌，有20%肝癌结节发现有微血管的侵犯。肝癌的转移包括了肝内转移和肝外的远处转移。

1.肝内转移

肝内血行转移发生最早，也最常见，是肝癌切除术后早期复发的主要原因。肝癌容易侵犯门静脉而形成癌栓。肝静脉发生癌栓后，也可进一步侵犯下腔静脉，甚至达右心房。

2.远处转移

①血行转移：以肺转移最常见，其他常见的转移部位有骨、肾上腺、肾、脑和软组织；②淋巴转移：肝门淋巴结转移最常见（占12.6%），也可转移至主动脉旁、胰周、锁骨上淋巴结；③种植或直接浸润：腹腔种植可形成腹腔肿块，种植于腹膜可形成血性腹水。肝癌也可直接浸润邻近的器官如膈肌、胃、十二指肠和结肠等。

预防HBV和HCV感染是防治肝癌最有效的措施。乙肝疫苗的计划免疫将会显著降低HBV相关的肝癌发病率。预防HCV的主要措施是切断传染途径，包括血源的管理、使用一次性注射器具、外科器械的彻底消毒等。有效的抗病毒治疗如干扰素及核苷类抗HBV药物可减少肝炎后肝硬化的发生，以及降低肝癌的发生率。