英文名称 ：primary glomerular diseases

肾小球疾病是一组以血尿、蛋白尿、水肿、高血压和不同程度肾功能损害等为临床表现的肾小球疾病，是我国慢性肾衰竭的主要病因。根据病因可分为原发性、继发性和遗传性三大类。原发性肾小球疾病常原因不明；继发性肾小球疾病是指继发于全身性疾病的肾小球损害，如狼疮性肾炎、糖尿病肾病等；遗传性肾小球疾病是指遗传基因突变所致的肾小球疾病，如Alport综合征等。

来自中国疾病预防控制中心数据显示，1990—2013年间我国成人慢性肾脏病死亡率升高48.1%，其中由原发性肾小球肾炎导致的CKD死亡率却下降41.2%，提示我国原发性肾小球疾病的发病率逐年下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅速上升。本文主要介绍原发性肾小球疾病。

来自中国疾病预防控制中心数据显示，1990—2013年间我国成人慢性肾脏病死亡率升高48.1%，其中由原发性肾小球肾炎导致的CKD死亡率却下降41.2%，提示我国原发性肾小球疾病的发病率逐年下降，而继发于高血压、糖尿病的肾脏疾病发病率迅速上升。本章节主要介绍原发性肾小球疾病。

原发性肾小球疾病的发病机制目前尚未完全明确。目前认为免疫反应介导的炎症损伤在其发病机制中发挥重要作用。同时，非免疫非炎症因素亦参与肾小球疾病的慢性化进程。此外，遗传因素及免疫遗传因素在肾小球疾病中的作用也得到了人们的重视（图1）。

图1 原发性肾小球疾病发病机制

（一）肾脏疾病免疫学发病机制

原发性肾小球疾病的主要发病机制是免疫系统功能异常导致肾小球损伤，包括体液免疫和细胞免疫。体液免疫在肾小球肾炎发病机制中的作用已被公认，细胞免疫在某些类型肾炎中的作用也得到了证实和肯定。小球损伤的类型不仅取决于机体最初的免疫应答，也取决于免疫反应的持续状态及其对肾小球的作用；炎症反应的激活及其转归也影响了肾小球的损伤程度（图2）。

图2 肾小球损伤机制

1.肾脏损伤的体液免疫机制

（1）循环免疫复合物沉积

外源性或内源性抗原刺激产生抗体，在血液中形成免疫复合物（CIC），主要沉积于肾小球基底膜内皮下及系膜区，激活有关介质系统，引起肾小球损伤。

（2）原位免疫复合物形成

原位免疫复合物包括肾性抗原和非肾性抗原两类。肾性抗原是指抗原来自肾小球结构成分，如GBM内的Ⅳ型胶原纤维，或系膜细胞表面的Thy-1，在病理状态下这些抗原诱导生成自身抗体后与之结合，形成原位免疫复合物并激活补体系统，导致免疫损伤，如Goodpasture综合征、Ⅰ型急进型肾炎和抗Thy-1抗体诱发的系膜增生性肾炎等。非肾性抗原指外源性的抗原包括植物血凝刀豆素A、阳离子铁蛋白、牛血清蛋白和溶菌酶等，由于它们对肾组织具有某种特异的免疫性、生化性或电生理性的亲和力，可“植入”肾小球毛细血管壁形成“固定”抗原，与相应的抗体在抗原原位结合形成免疫复合物。如链球菌感染后肾炎，其致病抗原甲型溶血性链球菌胞质蛋白中的成分可先植入于肾小球基底膜，形成上皮下免疫复合物沉积。

2.肾脏损害的细胞免疫机制

细胞免疫在肾炎发病中的主要机制包括：①T淋巴细胞与固定于肾小球的抗原相互作用；②循环中T淋巴细胞与抗原相互作用导致大量炎症因子释放导致免疫炎症反应过度激活；③发挥细胞毒作用。近年来的研究显示，T辅助细胞不同亚类，例如Th1/Th2、Treg/T17等比例失衡在肾小球疾病的发病中起重要作用。

（二）炎症细胞和炎症介质的作用

免疫反应引起的肾脏损伤均需炎症反应的参与。在炎症反应中起主导作用的是炎症细胞和炎症介质，炎症细胞激活后可合成和释放大量的炎症介质如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），炎症介质又可进一步趋化和激活炎症细胞释放更多的炎症介质，炎症因子之间也相互调节，因而，炎症反应持续存在并不断放大。

1.炎症细胞

主要包括中性粒细胞、致敏T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。此外，肾脏固有细胞如肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和系膜细胞亦被认为具有炎症细胞的功能。

2.炎症介质

免疫反应激活炎症细胞，使之释放炎症介质和细胞因子而致肾损害。引起肾组织损伤所涉及的介质种类繁多，作用重叠。根据作用机制可分为以下几类，①影响肾小球血流动力学及肾小球毛细血管通透性：前列腺素（prostaglandins，PG）类（如PGE₂、PGI₂、血栓素A ₂，白细胞三烯等）、血小板活化因子（PAF）、一氧化氮（NO）及TNF-α等；②影响循环炎症细胞的趋化、黏附及活化：前列腺素类、PAF、活性氧、白细胞介素-1，8（IL-1、IL-8）、骨调素（Osteopontin，OPN）、巨噬细胞趋化蛋白（MCP-1）等；③影响肾脏固有细胞活化和增殖：前列腺素类（PGI₂、PGE₂等）、PAF、NO、IL-1、IL-6、转化生长因子-β（TGF-β）、TNF-α等；④参与肾小管损伤和间质纤维化：血小板衍生生长因子（PDGF）、TGF-β、成纤维细胞生长因子（bFGF）、IL-1、TNF-α等；⑤影响凝血与纤溶系统：前列腺素类、凝血及纤溶系统因子等；⑥直接损伤肾脏细胞：活性氧、NO、TNF-α等。

（三）影响肾小球疾病进展的因素

1.高血压

多数原发性肾小球疾病在病程早期或病情发展阶段可出现不同程度的高血压，如血压控制不佳则可加速肾小球硬化和肾小动脉硬化，例如不少患者在一次高血压危象后发展为尿毒症。故控制高血压是保护肾功能的重要措施。

2.蛋白尿

临床与实验研究均证实，尿蛋白作为独立因素与肾功能损害及慢性肾病患者的预后密切相关。在蛋白质超负荷的肾病模型中，其主要表现是大量蛋白尿，随着尿蛋白的增加，肾组织中MCP-1和OPN等黏附分子表达增高，肾间质中炎症细胞浸润的数量和细胞外基质的积聚显著增加，提示尿蛋白在肾间质炎症细胞浸润，以及细胞外基质的降解和重塑过程中发挥重要作用，促进肾小管-间质纤维化过程。

3.重型肾病综合征

重型肾病综合征未能控制时，常易引起肾小球滤过功能减退，原因为：①严重水肿引起有效血容量不足；②严重低蛋白血症引起肾间质水肿；③长期大量蛋白尿可加重肾损害；④高脂血症，特别是高胆固醇血症可刺激肾小球系膜增殖，基质增多和肾小球硬化。

4.药物肾毒性加重肾间质损害

各种药物的长期应用，如用于减少蛋白尿的吲哚美辛，作为免疫抑制剂的环孢素等，他们本身可导致肾小管间质或血管的病变；长期应用利尿药，可加重合并用药的肾毒性；长程甘露醇治疗可导致渗透性肾病。

5.高凝状态和肾静脉血栓形成

原发性肾小球疾病的免疫发病机制可激活凝血系统，促进血液凝固、肾内纤维素沉积及血小板凝集，导致肾小球滤过率下降。此外，肾功能不全时血清尿激酶浓度降低亦影响纤溶酶原激活，致使已沉积在肾小球内和肾小血管内的纤维蛋白裂解减少，各种增殖肾小球肾炎常伴有明显的纤维蛋白沉积。微小病变、膜性肾炎伴肾病综合征患者的肾静脉血栓形成发生率占20%～35%。

6.感染

肾病综合征患者的低蛋白血症、免疫抑制剂治疗患者的免疫力低下，容易并发呼吸道和泌尿道感染，严重感染常可诱发急性间质性肾炎，加重肾损害；治疗重症感染时无法避免肾毒性抗感染药物使用；此外，泌尿道感染亦可加重肾功能损害。

7.过度疲劳

部分患者在隐匿病程中或已患有肾疾未引起重视，过劳后病情进展；此外，精神因素在疾病进展中亦起重要作用。

原发性肾小球疾病患者出现肾功能减退，特别是首次发生血肌酐升高，应积极寻找原因，及时治疗，常可使肾小球滤过功能部分或完全逆转，并在相当时期内保持良好肾功能。

目前国际上常用的肾小球疾病分类方法多根据病理改变进行分型。鉴于我国部分地区尚未普遍开展肾活组织病理检查，故暂时保留原发性肾小球疾病的临床分型。

（一）临床分型

1.肾炎综合征（nephritic syndrome）

（1）急性肾小球肾炎

（2）快速进展性肾小球肾炎

（3）慢性肾小球肾炎

2.肾病综合征（nephrotic syndrome）

3.无症状性血尿和/或蛋白尿（asymptomatic hematuria with or without proteinuria）

（二）病理分类

肾脏疾病的病理诊断是临床诊断必要而有益的补充，有时也是确诊的唯一方法。对于肾小球疾病的诊断，一般情况下都必须有病理诊断和分型或分类，后者对评估病情、制订治疗方案、判断预后起到关键作用。某一种临床综合征或症候群可以表现为多种病理分类，某一种病理分类也有可能来自于多种原发性或继发性肾脏疾病。

1.肾小球疾病的基本病理改变

主要包括增生和硬化。其中增生指细胞增生，累及的细胞包括系膜细胞、毛细血管内皮细胞和肾小囊壁层上皮细胞。硬化指肾小球系膜的细胞外基质增加，使系膜区增宽。

2.肾小球疾病病理分类

分类的基本原则是依据基本病变性质和病变累及的范围。根据病变累及的肾小球比例将病变累及范围分为局灶和弥漫，局灶指病变肾小球数占总肾小球数比例＜50%，弥漫指病变累及肾小球比例≥50%；根据病变累及的毛细血管袢比例分为节段和球性，节段指病变血管袢占该肾小球血管袢总数的比例＜50%，球性指病变累及血管袢比例≥50%。

（1）微小病变型肾病（minimal change glomerulopathy）。

（2）局灶节段性肾小球病变（focal segmental glomerular lesions）：包括局灶节段性肾小球硬化（foal segmental glomerulosclerosis，FSGS）和局灶性肾小球肾炎（focal glomerulonephritis）。

（3）弥漫性肾小球肾炎（diffusive glomerulonephritis）

1）膜性肾小球肾炎（膜性肾病）（membranous nephropathy）

2）增生性肾小球肾炎（proliferative glomerulonephritis）

A.系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis），包括IgA肾病（Ig A nephropathy）

B.毛细血管内增生性肾小球肾炎（endocapillary pro- liferative glomerulonephritis）

C.系膜毛细血管性肾小球肾炎（mesangiocapillary glomerulo-nephritis），包括膜增殖肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis）Ⅰ型和Ⅲ型

D.致密物沉积肾小球肾炎（dense deposit glomerulonephritis），又称膜增殖肾炎Ⅱ型

E.新月体性肾小球肾炎（crescentic glomerulonephritis）

3）硬化性肾小球肾炎（sclerosing glomerulonephritis）

4）未分类肾小球肾炎（unclassified glomerulonephritis）

原发性肾小球疾病临床表现与病理分型之间有一定的相关性。如以肾病为临床表现的病理类型主要为微小病变、膜性肾病或局灶节段肾小球硬化；以肾炎为表现的病理类型，则以系膜增殖性或膜增殖性肾小球肾炎最为常见；以无症状性血尿、蛋白尿为临床表现者，多见于系膜增殖和局灶节段增殖性肾小球肾炎。不同病理类型肾小球疾病患者可出现相同的临床表现；同一病理改变的患者可由不同致病因素所致或伴随不同临床表现，而同一病因也可引起不同的病理类型。此外，原发性肾小球疾病临床表现有时与病理类型亦可不一致，如临床表现较重而病理类型相对较轻，或病理类型较重而临床表现并无明显加重。故应综合患者临床表现、病理诊断结果及实验室和辅助检查结果对肾小球疾病作出正确诊断和客观的病情评估。