英文名称 ：rheumatoid arthritis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫病。类风湿关节炎主要侵犯外周关节，但肺、心、神经系统、血液、眼等器官或组织亦可受累。主要病理变化为滑膜细胞增生，炎症细胞浸润，血管翳形成，侵蚀入软骨及骨组织。滑膜持续炎症导致关节结构破坏、畸形和功能丧失。

RA的病因尚未完全阐明。遗传、激素、环境等因素参与RA发病。

（一）遗传因素

RA一级亲属年发病率为10%，患病OR为4.4。同卵双生子共患病率为21%~32%，高于异卵双生子（9%），提示遗传因素在RA发病中的作用。与RA易感性相关的 DR4 亚型有 DRB1^∗0401、DRB1^∗0404、DRB1^∗0405、DRB1^∗0408和DRB1^∗0410。不同种族HLA-DRB1亚型存在差异。我国学者报道，汉族人RA患者HLA-DR4阳性率为43%~54%，HLA-DR4阳性者患RA的相对危险性是阴性者的5~7倍。目前认为与RA相关的DR4亚型β链第三高变区70~74位点氨基酸序列具有高度的保守型，称之为“易感基因”或“共同表位”，参与致病抗原肽的提呈，且DR4阳性者关节破坏发生早，关节外表现多，预后较差。

DQ等位基因某些亚型增加了RA危险，且独立于DR；另一方面，与DR连锁增强RA易感性。国内研究提示RA的易感性DR4/DQA1^∗0301、DR4/DQB1^∗0401基因型是汉族人易感基因。

（二）感染因素

支原体、EB病毒、细小病毒B19、风疹病毒、结核分枝杆菌、逆转录病毒等病原体都被认为可能是RA的病因，但是迄今未能在滑膜组织或关节积液中发现微生物。近期流行病学调查提示牙周炎与RA相关，牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的常见致病菌，具有精氨酸脱亚胺酶活性，后者可以催化蛋白质分子中精氨酸残基脱亚氨基产生含瓜氨酸的蛋白质，而瓜氨酸化烯醇酶肽-1又是RA的抗原表位，因此，推测牙龈卟啉单胞菌感染触发RA发病。

（三）性激素

女性易患RA，绝经期前妇女的发病率显著高于同龄期的男性；75%患者妊娠期间病情缓解；上述现象提示性激素在RA发病中的可能作用。

（四）吸烟

吸烟引发肺部慢性炎症，诱导抗瓜氨酸肽自身抗体的产生，与RA疾病进展有关。

RA几乎见于全世界所有的地区和各个种族，各地成人年发病率为（2~4）/10 000，患病人数约占世界总人口的1.0%。在某些人群中如北美印第安人可高达5.0%，在我国为0.32%~0.36%。RA可以发生在任何年龄，但更多见于30岁以后，女性高发年龄为45~54岁，男性随年龄增加而上升。女性易患本病，女性与男性罹患本病的比例为3∶1。

RA是在易感基因基础上，由环境因素如感染、吸烟等启动了T细胞活化和自身免疫反应，致炎性细胞因子、自身抗体、氧自由基大量增多，导致了全身系统性炎症和关节组织的炎症损伤、滑膜增生、骨和软骨结构破坏。

RA外来的抗原可能是某些病毒和细菌等微生物的致病性抗原蛋白或多肽，与HLA-DRB1^∗0401及^∗0404有共同的氨基酸序列，通过分子模拟机制诱发了自身免疫反应。机体潜在的自身抗原包括HLA-DR4（QKRAA）、热激蛋白、免疫球蛋白（IgG）、Ⅱ型胶原、gp39软骨抗原、蛋白多糖等，致病抗原被滑膜组织中的巨噬细胞样滑膜细胞、树突样细胞、巨噬细胞等吞噬、加工和处理，激活T细胞，并在局部释放大量的白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、γ 干扰素（IFN-γ）、IL-6 等细胞因子，诱发了关节及关节外一系列炎症和损伤。入侵抗原同时被前B淋巴细胞吞噬并提呈给T细胞，在Th2细胞因子IL-4、IL-5等的促发下前B细胞增殖分化，产生针对IgG Fc段的自身抗体类风湿因子（rheumatic factor，RF）。在关节腔内形成的免疫复合体沉积于关节软骨表面，通过经典途径激活补体，从而刺激促炎性细胞因子的产生和免疫损伤。在炎性微环境下，巨噬细胞样滑膜细胞分泌炎性细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶，促进免疫炎症反应和关节的破坏。

RA的基本病变有3种。①关节滑膜炎：弥漫性或灶性淋巴细胞和浆细胞浸润，并伴有淋巴滤泡的形成；②类风湿血管炎：血管内皮细胞增生肿胀，血管壁纤维素样变性或坏死，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润；③类风湿结节：结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围呈栅栏状或放射状排列的成纤维细胞（又称纤维母细胞），最外层为增生的毛细血管和聚集的单核细胞、浆细胞及淋巴细胞，纤维组织包绕外周。

（一）关节滑膜炎

早期滑膜充血、水肿，组织变得疏松。滑膜被覆细胞局部可脱落，表面滑膜组织可见坏死灶及纤维素渗出。毛细血管增生且通透性增高，故有较多浆液渗出到关节腔内。急性期可见中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞渗出。反复发作者转为慢性滑膜炎，此时滑膜细胞增生活跃，分为巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞，细胞层可增厚达8~10层。新生血管和纤维组织增生和机化，致滑膜不规则增厚，表面形成许多小绒毛突入关节腔内，尤以滑膜和软骨连接处为明显。大量增生的纤维组织、新生血管和炎症细胞形成血管翳，侵蚀软骨及骨质，使之糜烂，溃疡形成。增生的滑膜细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞释放的蛋白多糖酶和胶原酶进一步降解软骨基质中的蛋白多糖和胶原。软骨下骨板破坏及骨质疏松多在病变反复发作1~2年后明显可见，严重者可致病理性骨折。滑膜炎性纤维素性渗出、吸收和机化，造成关节面纤维素性强直，进一步加重骨质增生和钙盐沉着，关节呈骨性强直。关节囊纤维化，韧带、肌腱松弛，肌肉萎缩及其他的机械作用，可导致挛缩、半脱位等关节畸形。

（二）关节外表现

1.呼吸系统

胸膜炎和肺间质病变最为常见，其中胸膜炎约占38%，肺间质病变占4%~68%。①类风湿结节：常见于胸膜下、肺实质、叶间隔等部位。多见于关节病变较严重、RF滴度较高的患者。从事矿工业或吸入过多粉尘的RA患者肺内的类风湿结节称为类风湿尘肺，也称为Caplan综合征。结节中心区易有空洞形成。②肺间质病变：早期改变是以血管、细支气管周围和间质纤维素性渗出及淋巴细胞浸润为特征性的间质性肺炎或非特异性的肺泡炎或细支气管炎。病变进一步发展可形成蜂窝肺，多见于吸烟患者。③胸膜炎：胸膜上可见类风湿肉芽肿。

2.心血管系统

心脏损害发生率为35%，其中心包炎占30%~40%，心肌炎占10%~20%，瓣膜病变占3%~20%，冠状动脉病变占15%。临床有明显症状的心包炎仅占1%，心包液为渗出液，少数患者发生心脏压塞和心包缩窄。瓣膜病变表现为非特异的心瓣膜炎，在瓣膜环和基底部可有细小的类风湿肉芽肿侵犯，一般不影响瓣膜的功能。其中最受影响的部位是主动脉瓣，其次是二尖瓣。心肌病变多数呈局灶性，结节性肉芽肿、血管炎病变参与心肌损害。

3.神经系统

类风湿血管炎、滑膜肿胀增厚和肉芽肿病变是引发脑、脊髓、周围神经、自主神经等损害的主要病理基础。其中以周围神经病变和颈椎半脱位引起的压迫性脊髓病多见。

（一）血常规

病情较重或病程长者，红细胞和血红蛋白有轻至中度降低，贫血大多属正细胞正色素性，约25%为缺铁性贫血。Felty综合征患者可见全血细胞减少。

（二）血沉和C反应蛋白

可作为判断疾病活动程度和病情缓解的指标。

（三）自身抗体

1.RF

是抗人或动物IgG分子Fc片段上抗原决定簇的特异性抗体。RF可分为 IgM型、IgG型、IgA型和 IgE型。70%~80%的RA患者可检测到RF阳性，在血清中检测到的RF主要是IgM型RF。除RA外，RF阳性还见于干燥综合征、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性肌炎、Graves病、病毒性肝炎、结核、麻风、亚急性感染性心内膜炎等疾病；此外，1%~5%的正常人也可阳性，但正常人及非RA患者较RA患者的RF滴度低，且很少有IgG-RF。

2.瓜氨酸相关蛋白抗体

包括抗核周因子抗体（antiperinuclear factor，APF）、抗角蛋白抗体（antikeratin antibody，AKA）、抗聚角蛋白微丝蛋白抗体（antifilaggrin antibody）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic peptide containing citrulline，抗CCP）等抗体。APF、AKA、聚丝蛋白（filaggrin）等共同的靶抗原作用位点主要为环瓜氨酸肽，故又称之为瓜氨酸相关蛋白抗体。抗CCP抗体是以合成的环化瓜氨酸多肽为抗原的自身抗体，荟萃分析显示抗CCP抗体诊断RA敏感度77.3%，特异度93.85%，与RF相比，提高了RA诊断的特异度，显著升高的抗CCP抗体预示疾病预后不良。抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（anti-mutated citrullinated vimentin antibody，MCV）的抗原为波形蛋白经由肽酰基精氨酸脱亚胺酶催化形成瓜氨酸化，该蛋白结构变化增加了瓜氨酸潜在的蛋白决定簇，与抗CCP抗体相比较，特异度和敏感度均提高。

（四）滑膜液检查

主要是大关节关节腔积液的检查，在需要与感染性关节炎鉴别诊断、单一关节病变诊断不清时采用。RA滑膜液的常规和生化检查表现为炎性，但非化脓性特征、病原学检查为阴性。

（五）关节X线摄片

临床X线检查常选择双手（包括腕）或双手加双足或受累关节进行检查。美国风湿病学会X线分期：

Ⅰ期：软组织肿胀，可见骨质疏松，但尚无骨质破坏。

Ⅱ期：关节端骨质疏松，偶有关节软骨下囊样破坏或骨侵蚀改变。

Ⅲ期：明显的关节软骨下囊性破坏，关节间隙狭窄，关节半脱位等。

Ⅳ期：除Ⅱ、Ⅲ期改变外，还有纤维性或骨性强直。

（六）CT和磁共振成像（MRI）

对X线片显示不清的病变可选用CT或MRI。CT有助于发现X线片不易显示的早期骨关节侵蚀、关节脱位，如齿状突骨侵蚀、脊柱受压、股骨头脱位等改变。MRI能清晰地显示关节内透明软骨、肌腱、韧带、滑膜、骨髓等结构，能早期发现滑膜炎、骨髓水肿、骨侵蚀、血管翳、肌腱炎和断裂、关节腔积液、关节软骨破坏等改变，具有较常规X线早期发现病变的优势。上述改变不是RA特有的，但如果MRI在多个手关节发现明显炎性改变，结合新的RA分类标准，有助于早期诊断。

（七）超声检查

关节超声可以清晰显示关节软组织与骨质解剖结构并能够显示肿胀、积液、侵蚀、血流等，故可用于RA的诊断、疾病活动度评价。根据2010年ACR/EULAR提出的RA分类标准，超声发现的关节炎症表现可用于诊断和病情随访。