英文名称 ：systemic sclerosis

硬皮病（scleroderma）是一组以皮肤增厚硬化为主要临床表现的谱系性疾病，常伴有内脏器官（包括胃肠道、肺脏、肾脏和心脏等）的结构功能异常，该疾病的特点包括存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、免疫紊乱及微血管病变。根据皮损范围及内脏器官是否受累分为局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）及系统性硬皮病（systemic scleroderma），后者又称为系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）。

目前病因尚不明确，可能涉及以下因素：

（一）遗传因素

研究表明同卵双胞胎的共患率为5.9%，是机会概率的300倍；SSc患者一级亲属发生SSc的概率为1.6%，高于一般人群的0.026%，家族史成为疾病最强的已知危险因素；STAT4和IRF5是汉族人群SSc的易感基因。提示本病的发生与遗传因素有关。

（二）感染因素

不少患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等。近年来提出伯氏疏螺旋体、巨细胞病毒和细小病毒B19等感染与SSc发病有关。

（三）环境因素和药物

硅尘是可能的诱发因素；长期暴露于氯乙烯、甲苯、甲醛、博来霉素、二氧化硅及生物源性氨基酸的人群患病危险性增高。药物中博来霉素可诱发小鼠皮肤和肺纤维化，紫杉醇、秋水仙碱及可卡因等是导致SSc的潜在药物。

（四）微嵌合状态

SSc和同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病的临床表现非常相似，提示微嵌合状态可能参与SSc的发病。母亲血液里可检测到胎儿祖细胞，故育龄期女性的发病率增加可能与此有关，但具体原因尚未明确。

主要包括免疫异常、血管内皮细胞激活和/或损伤及成纤维细胞过度活化。

（一）免疫异常

1.免疫细胞和黏附分子

CD4⁺T细胞是病变部位的主要浸润细胞，皮肤中的肥大细胞及中性粒细胞数量的增加促进了免疫系统的活化。淋巴细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞上黏附分子、整合素及淋巴细胞功能抗原表达增加，增强了T细胞的归巢和与成纤维细胞的结合。

2.自身抗体

患者血清中可检测出多种自身抗体，如抗核抗体（ANA）、抗着丝点抗体（ACA）、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体（Scl-70）、抗RNA聚合酶Ⅲ等硬皮病抗体。

3.细胞因子

转化生长因子-β（TGF-β）是 SSc发病过程中的重要细胞因子，在血清和局部组织中明显升高；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-1、2、4、6、8、10 等均参与了疾病的发生，近年来γ干扰素（IFN-γ）成为硬皮病研究的新热点。

（二）血管内皮细胞激活和/或损伤

一方面，受损的血管内皮细胞中发挥血管扩张作用的前列环素减少，而受损内皮细胞与血小板结合后，释放血管收缩物质血栓素；另一方面，活化的血小板释放TGF-β，刺激成纤维细胞合成胶原增多。患者血清中溶酶体蛋白粒酶-1、白三烯B4、内皮素-1等进一步改变或损伤小血管的功能；缺血缺氧后再灌注亦可导致氧化自由基释放，进一步加重组织损伤。

（三）成纤维细胞异常

SSc患者成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞克隆产生的胶原，部分是受自分泌和旁分泌的TGF-β和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的影响；亦有研究证明，SSc存在一种先天性高度表达基质基因的成纤维细胞亚群，其产生的胶原量是同一组织其他细胞的2~3倍。

（一）一般检查

血常规可有缺铁性贫血、嗜酸性粒细胞增多，血小板增多，球蛋白（主要是IgG）升高，部分患者可有白细胞减少、血沉增快；尿常规可有尿蛋白阳性或镜下血尿、管型尿。

（二）血清学抗体检查

血清中ANA阳性率可达90%以上，目前临床中可检测抗着丝点抗体（anti-centromere antibody，ACA，包括anti-CENP-A和anti-CENP-B）、抗拓扑异构酶Ⅰ抗体（anti-topoisomeraseⅠ antibody，Scl-70）、抗 RNA 聚合酶Ⅲ（anti-RNA polymerase Ⅲ antibody，抗 RNAPⅢ抗体，包括 RP11/RP155抗体）及抗纤维蛋白原抗体（anti-fibrillarin antibody，又称为抗U3-RNP抗体）和抗Th/To等硬皮病的特异性抗体，此外还可检测硬皮病相关的抗Ku抗体、抗核仁组织区抗体（antinucleolus-organizingregion antibody，antiNOR90）、抗 PM-Scl 100、抗PM-Scl 75、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowth factor receptor，PDGFR）和抗Ro52抗体等自身抗体。

抗Scl-70抗体可在20%～30%的SSc患者中检测到，主要见于DcSSc患者，70%以上的Scl-70抗体阳性患者病程中会出现ILD，其中1/4的患者出现严重肺部病变，因此Scl-70抗体被认为是预后不良的标志。ACA可见于20%～40%的SSc患者，主要见于LcSSc患者，一般提示皮肤病变较轻，但有10%～20%的患者在疾病后期可能出现PAH；几乎所有抗RNAP III 或 RNA polymerase III抗体阳性的患者都是DcSSc，且皮肤迅速进行性增厚，但较少发生严重的ILD，抗RNAPⅢ抗体阳性的患者发生SRC的风险最高，提醒医师及患者及时关注及预防SRC的风险；抗U3-RNP抗体阳性常出现在包括ILD、PAH、心肌病和SRC等严重的器官受累的患者中，是PAH发展的一个独立危险因素；而抗Th/To抗体几乎只出现在LcSSc患者中。由于这些自身抗体在SSc患者中能被特异性检测，并与一系列独特的疾病表现相关，具有很强的临床关联性，因此被广泛应用于诊断、分组及预测疾病的临床特征、器官受累和预后，帮助我们制订个体化的治疗策略。

（三）甲襞毛细血管显微镜检查

甲襞毛细血管显微镜检查（nail fold capillary microscopy，NVC）作为一种非创伤性的微血管检查方法，近年来广泛应用于SSc患者。甲襞毛细血管显微镜可观测到早期SSc患者特征性的微循环结构异常，包括毛细血管床结构紊乱破坏，甲襞血管床丢失、毛细血管明显减少并伴有毛细血管管袢扩张迂曲，严重者可见出血点，可通过甲襞毛细血管镜对患者进行早期分层和管理。

（四）组织病理

皮肤病理的水肿期见真皮间质水肿，真皮上层小血管周围轻度淋巴细胞浸润；硬化期见真皮及皮下组织胶原纤维增生、纤维化，胶原肿胀、透明样变和均质化，基质增加，血管内膜增生，血管壁水肿、增厚，管腔狭窄；萎缩期见表皮及附属器官萎缩，真皮深层及皮下组织钙盐沉积。内脏损害如肺脏、肾脏、食管主要表现为间质纤维化，血管内皮细胞肿胀，内膜增生，管腔狭窄，中层黏液样变，纤维素样坏死，致使内脏灌注受损。

（五）影像学检查及肺功能

X线可发现皮下钙化，末端指骨吸收溶解变细，甚至消失，关节间隙狭窄和关节面骨硬化。食管钡餐可发现食管运动异常；HRCT用于分辨肺纤维化和间质性炎症，早期可出现呈毛玻璃样的间质性肺部改变。肺功能检测是临床诊断和连续功能评价的主要手段。SSc肺功能表现主要为肺活量下降和肺顺应性降低，气体交换障碍表现为弥散率降低和活动后氧分压降低。

（六）其他

肌电图显示多相电位增加，波幅和时限降低；超声心动图和动态心电图显示约半数病例有心包肥厚或积液、心律失常和传导阻滞；病理检查80%患者有片状心肌纤维化，肌活检呈间质性纤维化和肌纤维萎缩；钡餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱和消失等。