英文名称 ：amenorrhea

闭经（amenorrhea）表现为无月经来潮或月经停止，是妇科疾病常见的症状之一。根据既往有无月经来潮，可以分为原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经（primary amenorrhea）指年龄超过13周岁尚未出现月经来潮及第二性征发育，或者年满15周岁虽有第二性征发育但月经尚未来潮。继发性闭经（secondary amenorrhea）指正常月经建立后月经停止6个月以上或者按自身原有月经周期计算停止3个周期以上者，继发性闭经的发生率明显高于原发性闭经。

不同原因导致的闭经会从各个方面对女性的健康造成影响，如雌激素减少引起的闭经会造成骨质疏松；多囊卵巢综合征等具有一定水平的雌激素但孕激素缺乏造成的闭经会造成子宫内膜增生过长，甚至子宫内膜癌的风险；排卵障碍造成闭经同时伴随不孕症，此外，闭经还伴随很多其他短期或长期后果，如骨盆疼痛、脱发、泌乳、头痛、阴道干燥、性欲减弱、粉刺等，对育龄期女性身心造成重要的影响。

闭经的病因非常复杂，包括生理性和病理性的闭经，以下按照闭经的病因和分类、诊断及治疗分别详细阐述。

正常月经的维持需要女性生殖系统及调控系统的精密配合，包括：①中枢神经内分泌系统的正常调控；②卵巢对促性腺激素（gonadotropin，Gn）的正常反应，继而出现正常的排卵及雌孕激素分泌；③子宫内膜可对雌孕激素具有周期性的反应，从而出现定期剥脱；④宫颈阴道等下生殖道通畅，使月经能够顺利排出。任何一个环节的异常都可能造成闭经。以下将按照不同的解剖部位，阐述闭经的病因。

（一）下丘脑性闭经

下丘脑位于大脑基底部，下丘脑性闭经（hypothalamic amenorrhea，HA）是下丘脑器质性疾病或者功能失调引起的促性腺激素分泌失调，从而导致的闭经。下丘脑性闭经病因复杂，可分为功能性、先天性基因缺陷或器质性、药源性3大类。

1.功能性闭经

功能性下丘脑闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是无器质性原因引起的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）功能降低，继而导致黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平不足以维持完整的卵泡生长和排卵，最终导致了闭经，该种情况下补充外源性GnRH或者促性腺激素多数可恢复卵巢正常功能及激素水平，逆转闭经。

（1）应激性闭经

精神打击、心理状态的改变、环境改变等都可以作为应激源，无论是哪种类型的应激源，都会激活HPA轴和自主神经系统，导致一系列神经内分泌改变，包括内源性阿片类物质、多巴胺和促肾上腺皮质激素释放激素水平应激性升高等，从而抑制下丘脑GnRH的分泌。

（2）运动性闭经

运动员在持续剧烈运动后可出现闭经，这与心理、应激反应程度及体脂下降有关。研究显示，过度运动的闭经患者会出现高水平的皮质醇和胃饥饿素（ghrelin），低水平的瘦素，伴有低水平的LH，此外，在黄体-卵泡期过渡期，FSH的上升不足，这可能引起排卵障碍，导致黄体功能缺陷。这些激素变化是可利用能量降低的结果，最终直接影响HPO轴，从而扰乱月经规律。

（3）能量不足所致闭经

因过度节食或慢性消耗性疾病、肠道疾病等造成的营养不良及能量不足，导致体重急剧下降，最终导致下丘脑多种神经内分泌激素分泌水平的降低，引起垂体前叶多种促激素包括LH、FSH、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）等分泌水平下降。能量摄入若低于阈值，女性即存在月经紊乱及闭经的风险。

2.基因缺陷或器质性闭经

（1）基因缺陷性闭经

由于先天性的基因突变导致的下丘脑功能紊乱，如Kallman综合征。Kallmann综合征是由于染色体Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致。这是一种下丘脑GnRH先天性分泌缺乏伴有嗅觉丧失的综合征，临床表现为低促性腺激素性性腺功能减退、原发性闭经等。

（2）器质性闭经

主要是下丘脑肿瘤，其中最常见的是颅咽管瘤，该肿瘤沿垂体柄生长可压迫垂体柄，影响GnRH和多巴胺的转运，从而导致低促性腺激素性闭经及泌乳素分泌的增加；此外，炎症、创伤、化疗等原因也会造成下丘脑器质性病变。

3.药物性闭经

长期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、避孕药、甲氧氯普胺等可引起闭经。主要的机制为药物抑制下丘脑分泌GnRH或通过抑制下丘脑多巴胺，使垂体分泌泌乳素增加，引起闭经，但是药物性闭经是可逆的，停药后3~6个月一般月经自然能恢复。

（二）垂体性闭经

病变的主要部位是垂体，由于腺垂体的功能性或者器质性病变导致Gn分泌降低，如FSH、LH分泌减少，最终引起闭经。

1.垂体肿瘤

位于蝶鞍内的腺垂体中各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌泌乳素（prolactin，PRL）的腺瘤，此外，生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤等，这些腺瘤均可能出现闭经及相应症状，主要是由于肿瘤分泌的激素可以抑制GnRH分泌或压迫促性腺激素分泌细胞，使Gn分泌减少，如垂体泌乳素瘤可引起泌乳闭经综合征。

2.空蝶鞍综合征

空蝶鞍综合征（empty sella syndrome）是指由于蝶鞍隔先天性发育不全，或肿瘤及手术破坏，使充满脑脊液的蛛网膜下腔向垂体窝（蝶鞍）延伸，使腺垂体受压从而导致的一系列综合征。当下丘脑分泌的GnRH和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻时，会出现闭经及高泌乳素血症。CT及MRI检查可精确显示扩张的垂体窝中萎缩的垂体和低密度的脑脊液。

3.垂体梗死

最常见的是Sheehan（席恩）综合征，是由于产后出血和休克导致的腺垂体急性梗死和坏死.可引起腺垂体功能低下，从而出现一系列症状，如闭经、产后无泌乳、性欲减退、毛发脱落，此外，还可能出现肾上腺皮质及甲状腺功能减退的症状，如低血压、畏寒、嗜睡、食欲减退、贫血、消瘦等。这种情况下的闭经仍然属于低促性腺激素性闭经。

4.先天性垂体病变

除了蝶鞍隔先天性发育不全导致的空蝶鞍综合征外，还有其他的先天性垂体病变也会导致闭经，包括单一Gn分泌功能低下的疾病和垂体生长激素缺乏症；前者可能是LH或FSH分子、α或β亚单位或其受体异常所致，后者则是由于脑垂体前叶生长激素分泌不足所致。

（三）卵巢性闭经

卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经。主要的原因包括先天性性腺发育不全、酶缺陷、卵巢抵抗综合征及各种原因引起的卵巢功能减退和排卵障碍等，可总结为原发性闭经和继发性闭经两类。

1.原发性闭经

（1）先天性性腺发育不全

患者性腺呈条索状，发育不全，对高水平的促性腺激素缺乏正常的反应性，从而导致高促性腺激素性闭经，可以分为染色体异常和染色体正常两种类型。

1）染色体异常型

最常见的是Turner（特纳）综合征，其染色体核型为45，XO或其嵌合体，如45，XO/46，XX或45，XO/47，XXX的嵌合型。主要表现为原发性闭经、卵巢不发育、身材矮小、伴面部多痣、蹼颈、盾胸、后发际低、腭高耳低、肘外翻等临床特征。

2）染色体正常型

染色体核型为46，XX或46，XY，称46，XX或46，XY单纯生殖腺发育不全，46，XX的患者体格发育无异常，卵巢条索状无功能且子宫发育不良。而46，XY主要表现为条索状的性腺及原发性闭经，具有女性的生殖系统，但是第二性征发育不良，此外，该类患者可能发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤，一旦确诊应切除性腺。

（2）卵巢抵抗综合征（savage syndrome）

患者卵巢对Gn不敏感，又称卵巢不敏感综合征。Gn受体突变可能是发病原因之一。这类患者具有以下特征：①卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡，无卵泡发育和排卵；②内源性Gn特别是FSH水平升高，但卵巢对Gn不敏感；③可有女性第二性征发育，临床表现为原发性闭经。

（3）酶缺陷

包括17α-羟化酶或芳香酶缺乏。患者卵巢内有许多始基卵泡及窦前卵泡，但由于上述酶缺陷.雌激素合成障碍.导致低雌激素血症及FSH反馈性升高；临床多表现为原发性闭经、性征幼稚。

2.继发性闭经

（1）卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）

指女性40岁前由于卵巢功能减退引发的闭经，激素特征为Gn水平升高，FSH>40U/ L且伴雌激素水平下降。POF病因不明，可能与遗传因素、病毒感染、自身免疫性疾病、医源性损伤（放疗、化疗等对性腺激素破坏）或特发性原因相关。常表现为继发性闭经，伴随低雌激素造成的围绝经期症状。

（2）多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）

是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，其基本特征是排卵障碍、高雄激素血症及卵巢多囊样改变；常伴有胰岛素抵抗及代谢异常。由于排卵障碍及激素水平异常，PCOS女性临床表现为月经周期紊乱，常出现继发性闭经。

（3）卵巢功能性肿瘤

卵巢出现的分泌雄激素或雌激素的肿瘤也可能造成继发性闭经，如分泌雄激素的卵巢支持-间质细胞瘤，通过分泌雄激素抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴，导致继发性闭经。而分泌雌激素的颗粒细胞瘤可能通过分泌大量雌激素，导致负反馈异常，影响排卵，最终导致闭经。

（四）子宫性及下生殖道发育异常性闭经

1.子宫性闭经

子宫内膜的周期性生长和剥脱是月经产生的基础。子宫性闭经分为先天性和获得性两种。

（1）先天性子宫性闭经

先天性子宫性闭经主要包括米勒管发育不全综合征（Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome，MRKH）综合征和雄激素不敏感综合征。

1）米勒管发育不全综合征

是由于副中肾管发育异常导致的先天畸形。该类患者染色体核型、卵巢发育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常，但是表现为始基子宫或者无子宫、原发性闭经并常伴有泌尿道畸形。

2）雄激素不敏感综合征

患者染色体核型为46.XY，性腺是睾丸。血中睾酮为正常男性水平，但由于雄激素受体缺陷.雄激素无法发挥生物学效应。但是雄激素可以通过芳香化酶转化成雌激素，所以表型为女性。雄激素不敏感综合征分为完全性和不完全性两种。一般会出现子宫及输卵管缺如，阴道盲端。

（2）获得性子宫性闭经

1）宫腔粘连：Asherman综合征是子宫性闭经最常见的原因，多因反复人工流产术刮宫过度或者流产后出血刮宫损伤子宫内膜，导致宫腔粘连而闭经。此外，宫腔感染或放疗后、子宫内膜结核时也可使管腔粘连变形、缩小，最后形成瘢痕组织而引起闭经。除了宫腔粘连外，宫颈锥切手术后出现的宫颈粘连和狭窄也可能造成继发性闭经。

2）子宫内膜切除术或子宫切除术后也会导致继发性闭经。

2.下生殖道发育异常性闭经

下生殖道发育异常主要指下生殖道闭锁，包括阴道横隔、阴道闭锁及处女膜闭锁等均可导致原发性闭经。

（五）其他

甲状腺、肾上腺、胰腺等功能的紊乱也可以引起闭经，其中甲状腺功能减退或亢进为常见原因，例如桥本病及毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）等。此外，先天性肾上腺皮质增生（CAH）也可以导致闭经，CAH属常染色体隐性遗传病，常见的有21-羟化酶和11β-羟化酶缺陷。由于上述酶缺乏，刺激肾上腺合成雄激素增加，使患者可表现为与PCOS相似的高雄激素血症体征及闭经。

（一）WHO分型

WHO主要将闭经分为三型：

Ⅰ型：无内源性雌激素产生，卵泡刺激素（FSH）水平正常或低下，催乳素（PRL）水平正常，无下丘脑、垂体器质性病变的证据。

Ⅱ型：有内源性雌激素产生、FSH及PRL水平正常，如子宫粘连、生殖道畸形。

Ⅲ型：FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭，如POF、卵巢抵抗综合征。

（二）病变部位分类

按生殖轴病变和功能失调的部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经及下生殖道发育异常性闭经。

（三）按雌激素水平分类

Ⅰ度闭经：卵巢具有分泌雌激素的功能，体内有一定的雌激素水平，给予孕激素有药物撤退性月经。

Ⅱ度闭经：卵分泌雌激素功能缺陷，体内雌激素水平低落，单纯给予孕激素不能出现撤退性月经。