英文名称 ：intrahepatic cholestasis of pregnancy

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠晚期特有的肝脏疾病。以皮肤瘙痒，母血中胆汁酸和/或转氨酶水平升高以及围产儿不良结局增加为其主要临床表现；偶有患者可伴黄疸、脂肪痢、恶心、呕吐、厌食等。该病曾有过许多命名，反映出不同阶段对疾病某些特征的认识。1883年Ahlfeld首次报道一种妊娠期复发性黄疸并在妊娠终止后消失的妊娠并发症，曾先后被命名为妊娠黄疸（jaundice in pregnancy）、妊娠期复发性黄疸（recurrent jaundice of pregnancy）、特发性妊娠期黄疸（idiopathic jaundice of pregnancy）；20世纪50年代发现这类疾病往往有明显的瘙痒，伴或不伴黄疸，被称为妊娠瘙痒（pruritus in pregnancy）。基于该病主要为妊娠期母亲体内胆汁淤积，目前妊娠期肝内胆汁淤积症和产科胆汁淤积症（obstetrics cholestasis）是公认的命名；前者符合该病孕妇肝脏的病理改变，即肝细胞无明显损害，以肝内毛细胆管扩张、胆汁淤积为主；而产科胆汁淤积症反映了该病的特点：妊娠母体肝内胆汁淤积、胆汁酸的代谢、肝肠循环异常，进而导致胎儿体内胆汁淤积。我国教科书、指南及国际上多数文献均采用“ICP”这一命名，并公认ICP往往对母体无严重危害，但明显增加早产、胎儿窘迫以及围产儿死亡的概率。

不同地区及种族ICP发病率差异很大，提示该病的发生与种族遗传及环境因素有关，也与诊断标准的不一致有关。据报道，智利ICP的发生率约4.7%~6.5%；北欧的瑞典、芬兰发病率居中，为0.54%~1.5%；北美ICP的发病率<1%，但美国拉丁裔孕妇ICP发病率为5.6%；英国报道的ICP发生率为0.7%，亚洲血统（印度、巴基斯坦）人群的发病率达1.24%~1.46%；根据我国最近一项>100 000例医院分娩的数据统计，ICP发生率为1.2%。我国长江流域包括四川、重庆、上海、安徽、江西、江苏等地为ICP高发区，成都、重庆地区报道的ICP发生率为5.2%~5.9%，浙江报道的发生率高达8.47%，以上报道多为基于大医院数据的发生率，人群中的发病率应该低于以上数据。

ICP具有复发性及家族聚集倾向，16%ICP孕妇有家族史，其复发率为40%~92%。ICP发病的季节性差异报道不多，芬兰、瑞典、智利、葡萄牙的研究发现，ICP多发于冬季。

ICP的病因至今尚不明确。但大量的流行病学资料以及实验室研究提示，妊娠期明显升高的女性激素诱导作用、遗传易感性以及环境等多因素参与了ICP的发病机制。ICP胎儿不良妊娠结局的病理机制是近年来基础与临床研究的热点，也是疾病防治的重要切入点。

（一）ICP的病因学研究

1.分子遗传病因

ICP发病的流行病学特点支持遗传因素在其发病中的先决作用。胆汁淤积是ICP最基本的病理改变，借鉴非妊娠期胆汁淤积症——进行性家族性胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）的研究成果：PFIC是一种常染色体隐性遗传性胆汁淤积性肝脏疾病，研究已经证实，胆道转运蛋白ATP8B1（FIC1）、ABCB11（BSEP）和ABCB4（MDR3）的基因缺陷可分别导致PFICⅠ型、Ⅱ型和Ⅲ型的发生。近年来研究显示，胆道转运体MDR3、BSEP、FIC1和影响胆汁酸稳态的主要核受体FXR的基因突变，以及这些基因易感性的多态性，可能与ICP的发生及病情的轻重有密切联系。ICP妇女在非孕期往往无胆汁淤积，因此，有人提出，其发病可能与表观遗传学变化有关；支持这一观点的是，与正常妊娠相比，ICP患者中FXR和另一核受体PXR的启动子区域的DNA甲基化发生了改变。但其他一些ICP分子遗传的研究，未发现上述基因的相关突变点，说明ICP的病因复杂，仅部分患者的发病具有基于家系或群体的遗传易感性。

2.性激素的诱导

妊娠期发生ICP的另一个可能的解释是妊娠内分泌环境的改变。ICP多发生在妊娠晚期、双胎妊娠、IVF卵巢过度刺激，以及既往使用口服复方避孕药者，以上均为高雌激素和孕激素水平状态。研究显示，在小鼠模型和人细胞系中，雌激素的代谢物通过雌激素受体ERα和17β-雌二醇的信号通路可以抑制胆汁酸配体FXR诱导的BSEP表达；在用炔雌醇诱导的小鼠胆汁淤积模型中发现，胆汁转运蛋白NTCP、OATP、MRP、BSEP的表达降低，同时胆汁酸的分泌相应下降。硫酸化黄体酮代谢物可损害胆汁酸流入和流出肝细胞，并部分拮抗FXR。总之，对遗传基因易感的孕妇，增加的雌、孕激素及其代谢物可通过转录或转录后水平导致胆盐载体在肝细胞的表达及功能障碍，最终诱导胆汁淤积。

3.环境因素

ICP发病率的地区性及季节性提示一些环境因素与其发生有关。流行病学研究表明，在冬季的几个月里，ICP的患病率会增加。从食物中摄入的硒全年有差异，而且在冬季阳光照射减少，因此，母亲维生素D水平低或饮食中硒的摄入量减少可能与冬季ICP发生率高有关。硒是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，有研究发现，ICP患者母血中硒水平及谷胱甘肽过氧化物酶活性明显低于正常妊娠；Reyes等研究发现，妊娠妇女血硒浓度与9年前相比明显增加，可能与近年来智利地区ICP的发生率下降有关。

（二）胎儿病理机制的研究

ICP的最大危害是围产儿不良结局增加，包括早产（自然早产和治疗性早产）、胎儿窘迫、羊水粪染以及围产儿死亡。其中死胎是医生和患者及家人对ICP的最大担忧。据报道，排除其他原因的死胎（如子痫前期、糖尿病、胎儿生长受限和胎儿异常等），妊娠37周后ICP导致的死胎率约为1.2%，远远高于全美同期死胎率0.1%~0.3%。因此，揭示ICP胎儿病理机制，是疾病防治的要点。越来越多的基础研究及大样本临床研究提示，母胎体内胆汁淤积是ICP胎儿不良妊娠结局的关键因素。

1.基础研究提示胆汁酸与ICP围产儿的不良结局有关

（1）ICP胎盘胆汁酸转运障碍：

胎儿期肝脏已具有合成部分胆汁酸的能力，由于多数肝肠转运系统在新生儿近娩出或出生后才表达，胎儿体内存在“生理性胆汁淤积”。正常妊娠的胎盘和体外培养的滋养细胞中有OATPs（A、B、8）、MDR3、FIC1、BSEP、MRPs（1、2、3）等多种胆汁酸转运载体的表达，胎儿体内的胆汁成分主要经胎盘转向母体，由母体的肝肠循环及肾脏排出，称为“胎盘-母体肝脏连体”。ICP母亲体内胆汁淤积，胆汁酸由胎儿向母体方向的生理性转运减少，而胎盘母体面ATP不依赖的转运加强，使胆汁酸由母体转至胎儿体内，导致胎儿体内胆汁淤积。邢爱耘等对ICP胎盘胆汁酸转运蛋白的分布、表达及其调控机制进行了系列研究，结果显示，多数胆盐载体在胎盘滋养细胞的表达与肝细胞具有相似的细胞膜分布特点，ICP胎盘中OATP-A、AE2、FIC1及FXR表达异常可能与ICP母胎间胆汁酸转运障碍，导致胎儿胆汁淤积有关。

（2）胆汁酸与胎儿缺氧死胎：

ICP死胎是不可预测的，往往发生在发育正常的胎儿，没有慢性胎盘功能不全的证据。鉴于此，存在着许多关于ICP死胎的突发灾难性原因的理论。在体外模型中，高浓度的牛磺胆酸（ICP患者母血中明显升高的胆汁酸）可使离体人胎盘绒毛血管痉挛。不同浓度的牛磺胆酸作用于离体新生鼠的心肌细胞后，其收缩率减少，并丧失了同步收缩性。ICP大鼠模型中记录到胎鼠死亡前出现短暂的心律失常。这些研究表明，高水平胆汁酸诱导的突发性胎盘血管痉挛和胎儿心律失常可能是胎儿死亡的原因。

（3）胆汁酸与早产：

研究发现胆酸可增加正常子宫肌纤维对催产素的敏感性以及催产素受体的表达，ICP子宫肌纤维对催产素刺激的反应性高于正常子宫肌纤维；动物实验还显示胆酸可剂量依赖性地增加子宫肌纤维的收缩性以及羊水胎粪污染和早产的概率。

（4）胆汁酸与羊水粪染：

ICP死胎病例85%~100%有羊水胎粪污染。ICP羊水中胆汁酸浓度明显增高，母羊注射胆酸后胎羊出生时100%伴有羊水粪染，提示胆汁酸与羊水粪染的发生密切相关。其可能的机制为胆汁酸可刺激胎儿肠运动增加，致使羊水胎粪污染。羊水中胆汁酸弥散到胎盘表面收缩脐带血管和胎盘绒毛血管，进一步导致胎儿缺氧及促进羊水胎粪污染。

2.临床研究提供了胆汁酸与ICP不良围产儿结局相关的直接证据

1967年胆汁淤积和不良胎儿结局之间的相关性首次被丹麦学者报道。一直到过去的十几年内，随着更大规模的队列研究和与胆汁淤积相关的不良围产期结局的前瞻性调查，可靠的临床数据才开始出现。Glantz A等于1999—2002年对45 485名瑞典孕妇进行的前瞻性队列研究可谓一个“里程碑”，2014年英国进行了一项基于全国数据的ICP前瞻性病例对照研究。这两个最大的前瞻性队列研究和几个较小的系列研究已经证明，孕妇血清胆汁酸浓度升高（≥40μmol/L）与自发性和医源性早产、羊水粪染、胎儿缺氧以及死胎的发生率增加有关。2019年一项针对单个患者数据的大型系统综述和荟萃分析显示，单胎妊娠ICP死胎的发生与最高总胆汁酸水平（total bile acid TBA）水平相关，TBA≥100μmol/L的死胎风险最高，高达13.44%。这些高质量大样本的随机对照研究结果为ICP的诊治提供了新的循证证据。据此，美国母胎医学会（SMFM）2021年更新了2011版的ICP专家共识，英国皇家妇产科学会（RCOG）2022年更新了2011版的ICP指南。

Zecca E等于2004年首次报道ICP近足月新生儿（36~37周）发生难以解释的RDS。进一步的系列研究发现ICP新生儿RDS发生率为28.6%，在患RDS的ICP新生儿肺泡灌洗液中检测到高浓度的胆汁酸，新生儿气管内给予表面活性物质后改善了症状；推测胆汁酸可能通过诱导磷脂酶A2，降解肺泡表面活性物质；由此提出新生儿“胆汁性肺炎”的诊断。

（三）ICP对子代的远期影响

胎儿源性成人疾病已成为近年来围生医学研究的热点。以往主要涉及肥胖及妊娠期糖尿病孕妇的子代成年后患代谢性疾病高风险的研究。虽然ICP不增加巨大儿和胎儿生长受限的风险，但ICP母亲存在不同程度脂代谢异常以及容易合并妊娠期糖尿病。Georgia P等的研究提示，ICP胎儿宫内暴露于高胆汁酸水平增加了其成年后患代谢性疾病的易感性，即妊娠期胆汁淤积可编码其子代代谢性疾病发生的风险。

1.ICP影响子代青少年期的代谢状况

一项芬兰北部出生队列资料的研究，分析ICP子代在16岁时的代谢及人体测量学指标。结果发现，在母体BMI及新生儿出生体重无差异的前提下，ICP男性子代的BMI及空腹胰岛素水平显著高于正常妊娠的子代；而女性子代的臀位、腰围显著高于正常对照，高密度脂蛋白、胆固醇水平显著低于正常对照。提示ICP可能影响其子代成年后的代谢健康状况。

2.孕鼠高胆汁酸血症导致子代代谢性疾病

通过喂食添加了0.5%胆酸的饮食建立ICP大鼠模型，研究发现虽然ICP子鼠出生大小及体重与对照组无差异，但子鼠成长过程中给予高脂饮食可诱发代谢性疾病；包括肥胖、糖耐量异常、血脂异常、肝脏脂肪变性等的发生。进一步研究显示胎儿宫内高胆汁酸暴露可导致胎盘、肝脏、脂肪的基因表型及其子代表观遗传学的改变。