英文名称 ：protein S deficiency

蛋白S（protein S，PS）缺乏症的表现类似于蛋白C缺乏症和抗凝血酶缺乏症，但蛋白S缺乏症的患者动脉血栓相对多见^[28]。

1977年，美国华盛顿大学生化与医学遗传学系Davie教授实验室的Di Scipio^[29]在西雅图发现了一种新的维生素K依赖型蛋白，并用西雅图的首字母“S”命名。3年后，美国印第安纳大学医学院的Walker^[30]证明了蛋白S能够增强活化蛋白C对FⅤa的灭活。Comp^[31]于1984年首次报道了蛋白S缺乏症。

PS主要由肝细胞合成，也在巨核细胞、成骨细胞和内皮细胞、Leydig细胞和血管平滑肌细胞中合成，血浆中的循环浓度为20~25mg/L（260~330nmol/L）。血浆蛋白S以游离型和结合型两种形式存在。游离PS为活性形式，占PS总数的40%；结合PS是PS与C4b结合蛋白（C4b-binding protein，C4b-BP）结合，占60%。C4b-BP是急性反应期蛋白，任何导致其产生增加的过程可能会降低血浆游离PS水平。PS缺乏可能是遗传性的，也可能是获得性的，包括维生素K拮抗剂治疗、口服避孕药、妊娠以及多种疾病（如肝病、肾病综合征、弥散性血管内凝血和HIV感染）等。

PS通过APC依赖和非APC依赖的机制发挥抗凝作用。PS最重要的生物学功能是其增强APC依赖的蛋白水解灭活FⅤa和FⅧa的能力，这两个因子分别是FⅩa和FⅨa的辅助因子。通过这种方式，PS调节凝血酶产生，发挥抗凝作用。PS作为APC的辅因子，水解FⅤa和FⅧa，降解FⅧa需要完整的FⅤa存在^[32]，通常认为只有游离PS具有抗凝特性。另外，越来越多的证据表明PS-C4b-BP复合物，尽管有效性低于游离PS，仍可通过使APC切除FⅤa的R³⁰⁶位点突出，选择性损害APC酶切部位的R⁵⁰⁶，增强APC对FⅤa的灭活^[33]。

PS可以在体外直接抑制FⅩa和凝血酶原复合物。这些作用的机制可能与PS竞争蛋白和/或磷脂结合位点，以及逆转FⅩa对FⅤa灭活的保护作用有关^[32]。PS作为可与组织因子途径抑制物（TFPI）结合的辅因子，通过促进TFPI和FⅩa的相互作用，抑制组织因子激活的外源性凝血通路^[32]。PS除了下调凝血酶的产生，还通过增强APC参与的对PAI-1的中和作用，减少PAI-1对纤溶的抑制，间接增强纤溶作用^[34]。此外，在血凝块形成早期，PS通过抑制TAFI生成，导致纤溶活性增加，调节纤溶过程^[34]。尽管所有这些都被认为是PS的功能，但它们在生理抗凝中的相关性仍有待证实^[33]。

PS与C4b-BP形成复合物后，会导致PS失去作为APC辅因子的抗凝血活性，因此C4b-BP可以调节APC功能。此外，最近有研究结果证实PS-C4b-BP复合物还可以与凋亡细胞结合，调节补体的活性，从而成为连接凝血和炎症反应的纽带。PS对体内炎症反应有重要影响，这已在包括感染性休克和卒中等多种疾病模型中证实。此外，还一些证据表明PS可能具有抗炎特性^[34]。

遗传性PS缺乏症是常染色体显性遗传病。PS编码基因PROS1或PS-a，以及其转录失活的假基因PROS2或PS-b，分别位于3号染色体着丝粒附近3q11.2和3p21-cen。两个基因具有大约97%的相似性，但假基因中不存在外显子1。PROS1基因跨越大约80kb的基因组DNA包含15个外显子，成熟的PS由635个氨基酸组成。直到最近，才鉴定出PROS1的启动子^[35]。最小的PROS1启动子位于起始密码子上游370bp处，包含四个转录因子Sp1和Sp3的结合位点，足以最大限度地启动瞬时转录的活性^[36]。

迄今为止，已鉴定出近200种不同的PROS1功能丧失性突变，其中导致Ⅰ、Ⅲ型PS缺乏症的PROS1遗传缺乏均位于PROS1。一种常见的导致Ⅲ型PS缺乏症的氨基酸取代是PS Heerlen多态性，普通人群的患病率为0.52%。目前认为杂合型PS Heerlen携带者不增加VTE风险^[37]。体外试验表明，这些携带者体内的游离PS降低，并非合成或分泌缺乏所致，更有可能的是PS Heerlen的清除增加所导致的^[38]。另外，引起Ⅱ型PS缺乏症的突变通常是位于表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）结构域的错义突变。研究最深入的引起Ⅱ型PS缺乏的突变是位于EGF-2的PS Tokushima突变，估计在日本人口中患病率为1.6%^[39]。

根据PS检测结果，蛋白S缺乏症可以分为三个类型。Ⅰ型和Ⅲ型（也称为Ⅱa）是含量缺乏，Ⅱ型是质量缺陷（也称为Ⅱb）。蛋白S缺乏症的特点总结于表1。

表1蛋白S缺乏症的主要特征

注：↓ 为减少；– 为在正常范围内。

引自：肝素类药物临床应用精要.第1版.ISBN:978-7-117-35160-7.主编:张进华

PS缺乏症导致VTE风险的研究结果并不一致。虽然基于家系研究显示，受累的家系成员的VTE终身风险与他们的野生型亲戚相比，普遍高5~11.5倍。基于人群的研究未能找到较低的PS水平和VTE之间关联^[32]。后者可能是由于在健康人群中诊断遗传性PS缺乏症非常困难。一个来自健康献血者的大样本数据支持这个结论^[48]。56例初始PS缺乏症患者中只有8例显示PS水平持续降低，表明基于人群的研究中大多数PS缺乏症患者可能具有一过性而不是遗传性PS缺乏症。因此，这些一过性的PS缺乏症患者可能不存在PS缺乏症引起的VTE风险。研究表明，关于VTE风险数据的异质性可以用表现型^[43]和基因型不同来解释^[40]。PROS1错义突变的PS Heerlen变异体与VTE之间缺乏相关性也可解释VTE风险数据的异质性。已观察到游离PS水平明显增加但没有出血表现，提示高水平的游离PS并不容易出血。

纯合突变或复合杂合突变的PS缺乏症虽然极为罕见，但通常会在新生儿时出现严重VTE或暴发性紫癜^[46]。如果不进行治疗，这很可能会致命。但在某些婴儿中，严重的早产儿视网膜病变可能是主要的初始症状。杂合突变PS缺乏症是确定的VTE危险因素，但其外显性不完全。发病时间通常在50岁之前，男女终身发生VTE的风险相似。但是，由于女性可能使用口服避孕药以及妊娠期或产褥期，与PS缺乏症的男性相比，PS缺乏症的女性在生命早期（年龄<30岁）患上VTE 的风险似乎更大^[49]。

一、实验室检查

PS检测方法通常有两种，包括凝固法和免疫测定法。免疫测定法确定总PS、游离PS水平和凝固法测定APC辅因子活性。国际血栓与止血委员会和世界卫生组织1996年建议，对于诊断PS缺乏症，测定游离PS可能比测定总PS更具价值。但需注意，时间、温度和稀释依赖等可使游离PS增加（可能会造成检测重复性不佳）。理论上，检测APC辅因子活性能够检测所有三种类型的PS缺乏症，但如果存在APC抵抗或高水平的凝血酶原、FⅧa和FⅦa，APC辅因子活性检测结果有较高的假阳性率^[40]。有报道称，PS活性检测不能识别PS Tokushima携带者^]39]。已证明总PS含量检测不能区分Ⅱ型和Ⅲ型PS缺乏症。随后有学者提出PC与总PS的比值可能有助于识别导致PS含量缺乏（即Ⅰ型和Ⅲ型PS缺乏症的PROS1 突变的携带者）^]40]。总 PS 与 FⅡ^]41]或 FⅩ^]42]的比值，也被提出用于检测接受维生素K拮抗剂治疗的PS缺乏症患者，前提是其药物的抗凝水平稳定。

二、分子生物学研究

最常用的PROS1突变检测方法是聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增，然后单链构象多态性或变性梯度凝胶电泳分析和DNA测序，尤其是直接DNA测序。然而，在许多情况下，如果没有检测到PROS1突变，需要排除是否存在大的PROS1片段缺失和插入，此类突变无法通过基于经典PCR的方法检测，需要使用多重连接依赖式探针扩增技术进行检测。如果家庭成员数量足够多，可进行PROS1连锁分析，用于明确或排除PROS1区域上观察到的表型。尽管限制性片段长度多态性也可用于检测异常信使RNA（mRNA），但是据报道许多PROS1突变的携带者未能检测到异常mRNA，因此建议谨慎使用该方法。

获得性PS缺乏症与获得性PC缺乏症类似，可简单（尽管不完全准确）分为消耗性或合成不足。合成不足可能与华法林治疗、维生素K缺乏、缺钾或肝病有关。消耗性的病因与PC相同。如前所述，急性期反应蛋白增加、雌激素治疗会增加PS结合蛋白C4b-BP，从而减少游离PS。

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