英文名称 ：pulmonary alveolar proteinosis

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是表面活性物质体内代谢失衡引起的一种综合征，以肺泡内过碘酸希夫染色阳性磷脂蛋白类物质的不断沉积为特征，影响肺内气体交换，严重可导致呼吸衰竭，由Rosen于1958年首次报告。PAP是呼吸系统的一种罕见病，每100万人口有PAP患者3.7~6.1人，分为先天性、自身免疫性和继发性三类，其中90%PAP患者属于自身免疫性。

肺泡表面活性物质由肺泡Ⅱ型上皮细胞所分泌，70%~80%被肺泡上皮细胞重吸收代谢，剩下由肺泡巨噬细胞吞噬所代谢，其产生和清除处于动态平衡。研究表明，PAP与肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质功能下降有关，未发现存在肺泡上皮细胞过度增生或过度分泌的情况。目前PAP的确切病因尚不清楚，各种引起肺泡巨噬细胞功能障碍或缺陷的原因，均能引起PAP的发生。

（一）抗GM-CSF抗体

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种造血细胞生长刺激因子，不仅具有刺激骨髓细胞及其干细胞增殖分化的作用，还可以调节肺泡巨噬细胞的吞噬功能及其对表面活性物质的降解能力。GM-CSF在保持肺内表面活性物质的平衡起着十分重要的作用，在1994年，Dranoff等发现GM-CSF编码基因缺失可导致小鼠肺泡蛋白沉积，出现与PAP患者表型相同的肺部病变，通过转基因技术在肺组织重构GM-CSF表达可使基因敲除小鼠肺泡沉积的磷脂蛋白样物质消失，肺部病理改变恢复正常。然而，从PAP患者中并没有发现GM-CSF编码基因缺失或异常，血清和灌洗液GM-CSF水平没有显著下降反而有部分患者水平较正常人高。1999年，Kitamura等在11例PAP患者的血清和支气管肺泡灌洗液中均发现高水平的抗GM-CSF抗体，而正常对照者这种抗体水平极低。后期从PAP患者中提取到的抗GM-CSF抗体注射到健康的非人灵长类动物体内，能够复制出PAP的生化学、细胞学及病理学特征，进一步证实抗GM-CSF抗体在自身免疫性PAP形成起到关键作用。抗GM-CSF抗体与GM-CSF特异性结合，阻断GM-CSF下游通路，最终导致肺泡巨噬细胞降解肺泡表面活性物质能力下降，肺泡蛋白沉积形成。

（二）继发于其他疾病或因素

常见继发于血液系统相关疾病，如白血病、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤等。其次可继发于感染性疾病，如人类免疫缺陷病毒、分枝杆菌、诺卡菌、真菌、巨细胞病毒等。与PAP相关的暴露因素以硅暴露最常见，其次有棉麻、铟、镓、铝等。其他继发因素包括继发于免疫系统疾病、血液系统外的恶性肿瘤。这些继发因素引起肺泡巨噬细胞功能障碍或缺陷的原因，引起PAP的发生。

（三）基因突变

多发生在婴幼儿，GM-CSF受体βc基因突变鼠可引起肺泡腔内PAS阳性蛋白样物质的进行性沉积。Dirksen等对3例急性白血病呼吸衰竭患儿进行研究，其中2例确诊为PAP，1例疑诊PAP，3例白血病患者细胞均不能表达正常的βc链，在白血病经治疗后，βc链表单正常，肺部症状消失，考虑GM-CSF/IIL-3/IL-5受体βc表达异常与人PAP有关。另一项研究中，7例PAP患儿有3例存在βc表达缺陷，进一步证实GM-CSF受体βc表达异常与人PAP有关。肺泡表面活性物质B（SP-B）、肺泡表面活性物质C（SP-C）、ABCA3等基因突变也与先天性PAP发生有关。

肉眼观察：肺大部呈实变，胸膜下可见弥漫性黄色或灰黄色小结节或小斑块，结节直径由数毫米至2cm不等，切面可见黏稠黄色液体流出。如不合并感染，胸膜表明光滑。PAP的支气管肺泡灌洗液呈牛奶状或米汤样，质地如淤泥，比重高，静置后可沉至瓶底（图1）。

图1 肺组织病理活检示肺泡腔充满大量PAS染色阳性物质（PAS染色，×200）

（一）光镜检查

肺泡及细支气管腔内充满无形态的、过碘酸希夫（PAS）染色阳性的富含磷脂物质，肺泡间隔正常或增宽，但间隔内无明显纤维化（图2）。在不溶性的肺泡物质中，可发现大量巨噬细胞，巨噬细胞质也为PAS染色阳性，与周围的物质相类似。这些物质为脂蛋白，经淀粉酶消化后PAS-D染色也是阳性。

图2 呈牛奶状或米汤样的支气管肺泡灌洗液

（二）电镜检查

肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺泡腔及巨噬细胞内可见许多电子密度的层状体，是由环绕的三层磷脂构成，其部分类似肺泡表面活性物质，这些层状体来源于肺泡Ⅱ型上皮细胞。

（一）常规检查

血常规中白细胞总数及分类一般正常，合并感染时可不同程度升高。红细胞及血红蛋白浓度通常正常，如病情进展缺氧时可升高，缺氧时间越长，血红蛋白浓度升高越明显。研究表明，动脉血气中的氧分压（PaO₂）及肺泡-动脉血氧分压差（P_A-aO₂）、血清乳酸脱氢酶、血清癌胚抗原和血清KL-6与疾病严重程度相关，可用于评估病情。

（二）抗GM-CSF抗体

未常规应用于临床检测，只有部分医院开展。研究表明，其敏感性和特异性分别为100%和98%，只有0.3%的健康人可存在轻微升高。抗GM-CSF抗体仅与病因有关，与疾病严重程度无关。

（三）影像学检查

胸部X线表现为弥漫性磨玻璃样阴影，常融合成片状，类似肺水肿，但无左心功能不全的表现。患者的体征常较X线表现明显轻，这种影像和症状不匹配的特征可为本病的特点之一。胸部高分辨率CT（HRCT）可呈磨玻璃影或网状及斑片状影，可为对称性或不对称性，有时可见支气管充气征。病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，形成较特征性的地图样改变，称为地图征。HRCT可清晰显示肺间质改变，肺泡实变，小叶间隔增厚，表现为多角形态，形成碎石路征或铺路石征（图3）。并发感染时，感染处可表现为局限性实变影。

图3 双肺呈“地图”状分布，小叶间隔增厚，呈“铺路石”样改变

（四）肺功能

通气功能可正常或呈轻度限制性通气功能障碍。绝大部分患者存在弥散功能不同程度降低。研究表明，肺一氧化碳弥散量（D_LCO）与疾病严重程度相关，可用于评估病情。

（五）肺活检及支气管肺泡灌洗（BAL）

典型支气管肺泡灌洗液（BALF）呈“牛奶状”或“泥浆样”，放置后可出现沉淀，BALF细胞学分类无特异。结合病史及影像学，若支气管肺泡灌洗液PAS染色阳性，可考虑为PAP。确诊需要靠肺组织病理学。