英文名称 ：amenorrhea-galactorrhea syndrome

非妊娠期或哺乳期女性双侧乳头流出白色乳汁称为溢乳（galactorrhea），但溢乳不等于乳溢（nipple discharge），后者是指乳头自然流出或人工挤出分泌物的现象。非妊娠妇女或哺乳期妇女停止哺乳一年后，出现溢乳且伴闭经者称为闭经-溢乳综合征（amenorrhea-galactorrhea syndrome）。9%的闭经及25%的溢乳妇女中存在高PRL血症，而闭经-溢乳综合征伴高PRL血症占79%~97%，因此不能满足于闭经-溢乳综合征诊断，而应尽量明确本综合征的病因，并针对病因进行治疗。由于以上原因，临床应尽量避免使用“闭经-溢乳综合征”作为最后诊断术语。

溢乳的病因见表1。PRL脉冲性释放及其昼夜节律对乳腺发育、泌乳和卵巢功能起着重要的调节作用。PRL由腺垂体PRL细胞合成和分泌，受下丘脑PRL释放抑制因子（PIF）及PRL释放因子（PRF）的双重调节。在有排卵的正常月经周期中，PRL始终处于PIF的抑制性调控之下。PIF主要为多巴胺（DA），由下丘脑漏斗结节部的DA神经元分泌，并释放入垂体门脉系统。其他具有PIF活性的还有γ-氨基丁酸（GABA）及促性腺激素相关肽（GAP）等。具有PRF活性的下丘脑多肽主要有TRH、VIP和缩宫素（催产素）等。5-HT不依赖DA而使PRL释放，神经肽Y、P物质和AT-2刺激PRL释放。

任何原因造成下丘脑PIF减少，解除对PRL释放的抑制或致TRH分泌增加均可使PRL释放增加，血PRL升高。DA主要作用于PRL细胞的D₂受体，抑制PRL的合成和分泌。DA受体基因敲除鼠发生持续性的高PRL血症及垂体PRL细胞增生，长期缺乏DA对PRL细胞的抑制作用可导致PRL细胞增生甚至形成PRL瘤。引起高PRL血症的病因很多，高PRL血症不一定导致溢乳，溢乳亦非必然伴有高PRL血症。非高PRL血症性溢乳主要见于甲减、肾衰竭、高雌激素血症胸壁病变，但是这些患者的血清PRL可能仍有轻度升高，不能认定为真正的非高PRL血症性溢乳。

表1 溢乳的病因

（一）生理性溢乳和刺激性溢乳

睡眠时，血浆PRL升高，PRL分泌增多开始于睡眠后，并持续于整个睡眠过程。妊娠期的PRL分泌也增加，较非妊娠期升高10倍以上。吸吮可使PRL的分泌暂时增多，但在哺乳3个月后，上升的幅度逐渐下降。长期哺乳时，正常范围的PRL水平即可引起乳汁分泌。体力活动、应激、精神刺激及刺激乳头、月经黄体期均可增加PRL的分泌。

（二）高PRL血症和其他疾病

1.高PRL血症与巨PRL血症

高PRL血症的病因很多，常见者有PRL瘤。近年发现，口服避孕药引起的闭经-溢乳综合征在增加，一些患者伴垂体PRL瘤，其发病机制与雌激素的促PRL瘤作用有关。特发性高PRL血症的原因不明，多为精神创伤和应激因素所致，部分由垂体微小腺瘤或大分子高PRL血症引起。部分特发性高PRL血症患者的血清大分子PRL或巨分子PRL升高，抗PRL自身抗体是引起大分子或巨分子高PRL血症的主要原因。由于大分子PRL结合到自身抗体，无法与PRL受体结合而发挥PRL的生理作用，因而在临床上出现血清PRL值可能与症状不一致。绝大多数有PRL自身抗体的大分子/巨分子高PRL血症患者无明显的临床症状，能正常妊娠，一般不需要特殊治疗。正常的血清PRL以22kDa的单链PRL分子为主。巨PRL血症者的 PRL分子量为50~150kDa，以150kDa为主（85%）。巨PRL血症患者的表现可与一般高PRL血症相同，但也可以性腺功能减退或骨质疏松为主要表现。

2.垂体瘤

少见，女性患者的血FSH或LH升高，但由于绝经等原因，常不易想到本病，测定血清α亚基有助于早期诊断，高分辨MRI可明确诊断。当绝经后妇女出现溢乳（已绝经）和血PRL升高时，要想到垂体FSH瘤或LH瘤可能。当垂体的非PRL瘤压迫垂体柄或干扰下丘脑-垂体的血管联系时，多巴胺分泌不能抵达垂体而引起高PRL血症。

3.其他疾病

甲状腺功能减退症合并高PRL血症可能由于TRH刺激PRL释放所致。原发性甲减伴闭经-溢乳综合征多属甲减本身的表现，但也可能是因为合并有垂体PRL瘤，甲状腺激素替代治疗后，伴发的高PRL血症甚至垂体PRL瘤均可消失。产后甲状腺炎可伴有月经紊乱、闭经-溢乳及甲状腺肿。闭经-溢乳症状较轻，多数随甲减的恢复而自行缓解。此外，Addison病、慢性肾衰也可引起PRL分泌。某些肿瘤（如支气管肺癌、肾上腺癌、胚胎癌）亦可分泌异位PRL。刺激乳头、胸部手术或胸部病变可通过神经反射刺激PRL分泌，PRL呈轻至中度升高，常伴溢乳，但不一定伴有闭经。去除病因后，血PRL恢复正常。

4.药物

引起溢乳的常见药物有抗精神病药、抗抑郁药、促胃肠蠕动药（尤其是甲氧氯普胺）、降压药、阿片类或可卡因等。

（一）高PRL血症

高PRL血症抑制下丘脑DA的分泌，抑制GnRH的合成和释放，使E₂的正反馈反应和LH诱导的排卵峰消失。降低窦状卵泡FSH、LH、PRL受体数目，加速卵泡闭锁。高水平的PRL可直接抑制卵泡发育成熟和排卵，并降低卵子的质量。还可抑制FSH介导的粒层细胞芳香化酶活性，减少雌激素分泌，导致黄体功能不全。如PRL≥100μg/ml，孕酮合成完全停止。过多的PRL作用于乳腺组织，增加乳汁分泌，促进乳腺酪蛋白和乳清蛋白的生成，高PRL血症还可引起乳腺小叶增生，引起巨乳症和溢乳。PRL在乳腺癌的发生发展中也起重要作用，有人认为高PRL血症是乳腺癌预后不良的一个预测指标。

高PRL血症主要表现为闭经、溢乳和不孕。一般先发生闭经，而溢乳常被医师发现，亦有先出现溢乳，以后出现月经紊乱乃至闭经。绝大部分是继发性闭经（89%），但也有原发性闭经（4%）和青春发育延迟伴高PRL血症的报道。闭经前多有月经稀少。长期闭经者可出现雌激素缺乏的症状，如潮红、心悸、出汗、阴道干涩、性交疼痛和性欲减退等。

（二）溢乳和闭经

2/3的患者合并溢乳，可为双侧性或单侧性，自发性或隐匿性（需挤压方溢乳），乳液可为浆液性、脂性或乳汁样。乳腺多正常或伴小叶增生。一些高PRL血症的妇女不出现溢乳，可能与同时缺乏雌激素有关。也有少数溢乳妇女PRL正常。高PRL血症时，卵巢黄体功能不足，排卵稀少或不排卵而引起不孕。PRL轻度增高者可为排卵性月经，但黄体期缩短，有时可有孕激素撤退性出血。

（三）肥胖和胰岛素抵抗与骨质疏松

高PRL血症患者如未经治疗，常出现肥胖，并伴有胰岛素抵抗和骨质疏松，骨质疏松症主要与雌激素不足和PRL升高本身有关。此外，还可有原发病和垂体肿瘤压迫的症状，如头痛、肢端肥大、视力下降、视野缩小及甲状腺功能减退的表现。

（四）巨PRL瘤与溴隐亭抵抗性PRL瘤

少数PRL瘤可同时分泌GH（PRL/GH瘤），或者因肿瘤细胞的D₂受体表达量低，导致多巴胺受体激动剂治疗失败，需更换其他治疗方法。妊娠前为PRL微腺瘤者，妊娠后变为较大腺瘤的概率为1%，妊娠促使巨腺瘤进一步增大的概率为23%，故PRL瘤者妊娠可先停用药物治疗（至少在妊娠后4~6周内应停止药物治疗），严密观察病情变化，如发现血PRL升高与妊娠不呈比例，或见肿瘤增大，应服用DA激动剂（对胎儿发育无明显影响）。用药物治疗失效的PRL瘤或恶性PRL瘤常并发颅高压、腺垂体功能减退症、脑脊液鼻漏、尿崩症、垂体卒中等。大的腺瘤还可因视神经通路受压导致失明、腺垂体功能减退症、脑脊液鼻漏或尿崩症等。PRL瘤出血或梗死引起的垂体卒中为垂体瘤的最严重急性并发症，处理不当常导致患者死亡。

乳溢包括溢乳，但溢乳不等于乳溢，溢乳的诊断与病因鉴别见图1。闭经-溢乳综合征本身的诊断不难。经期缩短、经量稀少或过多、性欲减退、视觉异常、肥胖、多毛症、痤疮、溢乳提示存在PRL瘤可能。一般的PRL瘤有下列特点：①20~40岁女性多见；②溢乳、继发性闭经，经期缩短、经量稀少或过多；③月经延迟及不孕；④乳腺萎缩，阴毛脱落，外阴萎缩、阴道分泌物减少；⑤性腺功能减退症；⑥肥胖、多毛和痤疮；⑦血PRL明显升高，多数可发现垂体PRL瘤。根据病史、体格检查及实验室检查发现，一般可确诊闭经-溢乳综合征，并鉴别和区分引起闭经-溢乳综合征的各类病因，以指导治疗。临床上，主要应与生理性高PRL血症、浸润性或炎症性疾病、原发性甲减、慢性肾衰、药物性高PRL血症、特发性高PRL血症和垂体非PRL瘤等鉴别。甲状腺和肾上腺皮质激素测定有助于闭经-溢乳综合征的病因鉴别。

（一）垂体-卵巢激素检测

正常生育期妇女血PRL<20μg/L。血PRL水平与PRL瘤的发生率有密切关系：血PRL 50~100μg/L常见于药物、特发性高泌乳素血症，也可见于垂体PRL微腺瘤；垂体PRL巨腺瘤者PRL水平常超过250μg/L。肿瘤越大，血PRL越高，如直径≤5mm，血PRL为（171±38）μg/L；直径 5~10mm，血 PRL 为（206±29）μg/L；直径≥10mm，血PRL为（485±158）μg/L。 巨大腺瘤出血坏死时，血PRL可不升高。药物引起者的血PRL一般在80μg/L以内，停药36小时后可降至正常。雌激素引起者，停药数月后PRL可明显下降。PRL的分泌波动较大，故应多次采血测定。目前临床所用PRL放免药盒仅测定小分子PRL（2500Da），而不能测定大分子和巨大分子（50~100kDa）的PRL，故某些临床症状明显而PRL正常者，不能排除所谓隐匿型高PRL血症，即大分子和巨大分子高PRL血症。目前，巨分子PRL的测定主要有聚乙烯二醇沉淀法和凝胶过滤色谱法，如明显升高，还应同时测定血清抗PRL抗体。血E₂和孕酮降低。测定血E₂可准确判断患者的雌激素分泌状态；孕酮测定仅用于未闭经的溢乳患者，而对闭经-溢乳者无必要。高PRL血症伴多毛者睾酮可升高。

（二）PRL动态试验

1.TRH兴奋试验

TRH除刺激垂体释放TSH外，还同时刺激PRL分泌。正常妇女一次静注TRH 100~400μg，15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍。PRL瘤时不升高，或对结果无明显影响，但甘草或甘草制剂可抑制PRL的基础分泌及TRH刺激后的最大分泌量。

图1 溢乳的病因鉴别

2.氯丙嗪试验

氯丙嗪通过受体作用，阻抑去甲肾上腺素吸收、转化及DA功能，从而促进PRL分泌。基础状态取血后，空腹服氯丙嗪25~50mg，服药后60分钟与120分钟分别取血测PRL，正常妇女经氯丙嗪兴奋后，PRL峰值较基础值增加2~5倍，垂体PRL瘤者不升高。

3.甲氧氯普胺试验

该药为DA受体拮抗剂，可促进PRL合成和释放。空腹取血后，注射甲氧氯普胺10mg，于注药前和注药后20、30和60分钟分别取血测PRL，正常人注射甲氧氯普胺后，PRL高峰出现于20~30分钟，峰值比基础值增加7~16倍；而功能性溢乳者，PRL升高约为基础值2~3倍；PRL瘤者升高不明显。PRL峰值至少要超过基础值的3倍才能认为属正常；低于以上标准者提示有PRL瘤可能。

4.维拉帕米兴奋试验

维拉帕米为钙通道阻滞剂，静注维拉帕米（异搏定）后，虽不能激发正常人分泌PRL，但特发性高PRL血症者的血清PRL明显升高，而垂体PRL瘤者无反应。Barbaro等认为，此两组患者无重叠现象，因而是鉴别特发性高PRL血症和PRL瘤的良好试验，但对基础PRL已较高者，PRL的净增值可不明显，而且维拉帕米试验不能将假性PRL瘤（DA能神经冲动减弱）鉴别开来。

5.PRL抑制试验

左旋多巴为DA前体物，经脱羧酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常人口服500mg后2~3小时，血PRL明显降低。垂体PRL瘤者不降低。溴隐亭为DA受体激动剂，可强力抑制PRL的合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mg后2~4小时，血PRL降低≥50%，持续20~30小时。功能性高PRL血症和PRL腺瘤时也下降明显。闭经-溢乳综合征患者的血FSH和LH常降低，LH/FSH比值升高。必要时，应检测GH、TSH和ACTH。

（三）影像检查

蝶鞍X线断层不能发现微腺瘤，正常妇女蝶鞍前后径<17mm，深径<13mm，面积<130mm²。如出现如下影像应进一步作CT检查：①气球样扩大；②双鞍底重缘；③鞍内存在高/低密度区或密度不均匀区；④平皿样变形；⑤鞍上骨化；⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变；⑦骨质破坏。CT和MRI可进行颅内病灶精确定位。DA激动剂为PRL瘤的主要有效治疗药物，但其疗效取决于肿瘤细胞（亦包括增生的PRL细胞和非PRL分泌性其他垂体肿瘤细胞）膜的DA D₂受体的表达强度。用¹²³I-甲氧苯酰胺（¹²³I-methoxybenzamide，¹²³I-IBZM）闪烁扫描可估计D₂受体密度，如肿瘤呈¹²³I-IBZM高摄取（D₂受体高表达），一般对溴隐亭、喹高利特（quinagolide）和卡麦角林（cabergoline）治疗有良好反应。¹²³I-IBZM扫描对所谓的“无功能”性垂体瘤也有重要诊断价值，尤其可筛选出适合于用DA激动剂治疗的患者。